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Neuigkeiten aus der Huntington-Forschung. In einfacher Sprache. Von Wissenschaftlern geschrieben Für die Huntington-Gemeinschaft weltweit.
Aktualisiert: vor 22 Stunden 9 Minuten

Huntington’s Disease Therapeutics Conference 2020 - Tag 2

21. März 2020 - 15:45
Rachel und Sarah berichten weiter von der Huntington’s Disease Therapeutics Conference, der größten jährlichen Versammlung von Huntington-Forschern weltweit.

Alles über Tag 1 können Sie hier nachlesen!

Guten Morgen zusammen! Wir befinden uns am zweiten Tag hier in Palm Springs und sind gespannt auf alles, was wir heute hören werden!

Mittwoch - Der Weg zur Vorbeugung

Den ersten Vortrag hält Ariana Mullin vom "Critical Path Institute", einem gemeinnützigen Verein zur Förderung neuer Medizinprodukte. Diese Organisation stellt sie hier vor.

Die Institutsmitglieder tragen Erfahrungen aus vielen unterschiedlichen Forschungsgruppen zusammen. Sie haben dafür Rahmenbedingungen festgelegt, um sicherzustellen, dass alle das gleiche Verständnis von Begrifflichkeiten und Definitionen haben und diese konsistent verwendet werden. Das große Ziel ist die Beschleunigung der Entwicklung und Zulassung von Medikamenten.

HDBuzz hat früher schon einmal über dieses Institut berichtet.

Die nächste Vortragende ist Swati Sathe von der CHDI-Stiftung. Sie erklärt, wie mithilfe von großen Datenmengen aus der Enroll-HD-Studie verschiedene Stadien und Symptome der Huntington-Krankheit definiert werden sollen. Über Enroll-HD wurden nun seit vielen Jahren schon Daten von Huntington-Patienten gesammelt. Anhand dieser großen Datensammlung halten die Wissenschaftler Ausschau nach bestimmten Mustern, die für die Krankheit typisch sind. Das kann für der Planung und Ausgestaltung von klinischen Studien interessant sein. Die Teilnehmer an der Enroll-HD-Studie, die sich jährlich untersuchen lassen, müssen dabei ihre Genetik nicht kennen. Es bleibt ihnen weiterhin selbst überlassen, aber dennoch kann die Forschung wertvolle Informationen erhalten. Es ist auch nicht von Bedeutung für die Teilnahme, ob man Symptome zeigt oder nicht. Vielmehr wird ein Gesamtbild des Fortschreitens der Krankheit aus allen möglichen Stadien entwickelt. Darüberhinaus sind die erhaltenen Daten einer breiten Forschungsgemeinschaft zugänglich, sodass man sich schnelle Fortschritte in der Forschung auf ihrer Grundlage erhofft. Enroll-HD ist allerdings nicht die einzige beobachtende Studie zur Huntington-Krankheit. Auch in der Studie "TRACK-HD" wurden große Datenmengen gesammelt, in diesem Fall zur Veränderung im Gehirn von Patienten. Es hilft der Forschung sehr, wenn viele Freiwillige an solchen Studien teilnehmen.

Eine ganz neue und spannende Initiative ist Self Enroll. Dabei handelt es sich um eine digitale Version von Enroll-HD, bei der aktuelle Daten von Patienten online übermittelt werden könnten, sodass eine oft lange Anreise zum nächsten Studienzentrum nicht mehr nötig wäre. Man erhofft sich davon eine noch größere Bereitschaft zur Teilnahme.

Englischsprachige Informationen zu Enroll-HD.

Und schon ist Sarah Tabrizi vom University College London an der Reihe und berichtet uns von der Forschung ihrer Arbeitsgruppe zur Untersuchung der Huntington-Krankheit bei jungen Erwachsenen. Durch das Untersuchen dieser Zielgruppe wollen die Wissenschaftler den besten Zeitpunkt für (den Beginn) einer Behandlung der Krankheit herausfinden. Es ist nun seit langer Zeit bekannt, dass sich die Gehirne von Genträgern lange bevor die ersten Symptome auftreten verändern können. Solche Veränderungen können klinisch erfasst werden: beispielsweise über Biomarker - also Moleküle, deren Anwesenheit und Menge im Körper das Fortschreiten einer Krankheit verrät, bzw. eine erfolgreiche Behandlung anzeigen kann.

Sarah Tabrizi lies bei allen an der Studie teilnehmenden Patienten über bildgebende Verfahren die Gehirnstruktur und -funktion detailliert untersuchen und sammelte große Datenmengen. Außerdem wurden Nervenwasser- und Blutproben bei den Patienten entnommen, um Biomarkerdaten zu gewinnen. Es wurden Vergleiche zwischen Patienten mit und ohne die Huntington-Krankheit bzw. bevor und nach dem Ausbruch von Symptomen erstellt. Zusätzlich gab es Denkaufgaben für die Teilnehmer, hier stellte Tabrizi fest, dass es grundsätzlich keine Unterschiede in der Art des Denkens zwischen Huntington-Patienten und Nicht-Huntington-Patienten gab.

Einer der untersuchten Biomarker war ein Intermediärfilament namens "Neurofilament Light", kurz NF-L. Vor nicht allzu langer Zeit wurde gezeigt, dass NF-L an Menge stark zunimmt, während die Krankheit fortschreitet. Weiterhin zeigt sich eine starke Zunahme des NF-L-Niveaus bei Huntington-Patienten auch schon sehr früh, noch bevor Symptome auftreten oder eine klare Schrumpfung im Gehirn festzustellen ist. Unseren ausführlichen Artikel hierzu finden Sie hier.

Es könnte sich hier also um einen sehr guten Biomarker handeln und man könnte noch vor Ausbruch der Krankheit wesentliche Veränderungen bei den Patienten feststellen.

Weiter gehts an diesem Mittwoch mit Jianying Hu vom IBM T. J. Watson Research Center. Auch in ihrem Vortrag geht es um Forschung am Fortschreiten der Huntington-Krankheit.

Hu und IBM arbeiten zusammen mit der CHDI-Stiftung am Verständnis der Huntington-Krankheit mithilfe der Datensätze aus verschiedenen großangelegten Studien. Es geht also wie Sie sehen immer wieder darum, dass große Gruppen von Forschern zusammmenarbeiten und dass sie auf große Datenmengen zurückgreifen können. Hu sammelt sowohl Daten zur Gesamtheit der Huntington-Patienten als auch zu individuellen Betroffenen. Sie verwendet neueste Computermodelle, um ein Modell des Fortschreitens zu erstellen. Insgesamt können Sie auf Daten aus vier Jahrzehnten Forschung zurückgreifen.

Hu hat in ihrem Modell 9 verschiedene Krankheitsstadien definiert, denen ein Patient später zugeordnet werden könnte. Insbesondere die frühen Stadien sollen im nächsten Schritt nun genauer untersucht werden.

Den nächsten Vortrag hält Steven McCarroll von Harvard, der uns von seiner Huntington-Forschung mithilfe der Analyse einzelner Zellen erzählt. Sein Ziel ist es, durch diese Zellanalyse etwas ähnliches zu erreichen wie die anderen Forscher durch die Datenanalyse: das Aufspüren von Biomarkern, aber auch von Ansätzen für Therapien. Während Neuronen die Hauptzellgruppe in unserem Gehirn sind, gibt es noch weitere und mit denen beschäftigt sich McCarroll. Das ist wichtig, denn die Huntington-Krankheit betrifft jede Zelle. Mit Computermodellen und lernender Software kann McCarroll die unterschiedlichen Zelltypen zuordnen - die Software hat seine Gruppe der Öffentlichkeit zur Verfügung gestellt und sie wurde schon über 25.000 mal heruntergeladen! Es konnten auch neue Zelltypen im Gehirn mithilfe dieser Software identifiziert werden. Diese Zelltypen finden sich beispielsweise nicht in den Gehirnen von Mäusen, aber man konnte sie in den Gehirnen von Affen wiederfinden.

Als weiteren Schritt wollte McCarrolls Team mithilfe der Software das Fortschreiten der Huntington-Krankheit beobachten und in verschiedenen Krankheitsstadien nach Biomarkern forschen, indem sie sich anschauten, welche Zellarten sich bei Patienten im frühen Stadium finden und welche im späten Stadium. Es ist seit geraumer Zeit bekannt, dass einer der empfindlichsten Zelltypen im Zusammenhang mit der Huntington-Krankheit die SPNs (Engl.: spiny projection neuron) sind. McCarroll konnte mit seiner Methode zeigen, dass ihre Anzahl im Verlauf der Krankheit ständig abnimmt.

Im Hinblick auf Biomarker sind SPNs auch von Interesse, denn einer der von McCarroll identifizierten Biomarkern findet sich nur in diesen Zellen. Man könnte also evtl. in der Zukunft beispielsweise durch eine Nervenwasserentnahme herausfinden, wie viele SPNs im Gehirn noch vorhanden sind.

Und das war es für heute, in Kürze folgt noch der Bericht von Tag 3 der Konferenz mit dem Schwerpunkt auf Huntingtin-Verminderung. Bleiben Sie uns gewogen.

Neues Molekül kann die Huntington-Mutation in Labormodellen rückgängig machen

18. März 2020 - 21:45
Eine Kooperation aus Wissenschaftlern aus Kanada und Japan hat ein kleines Molekül identifiziert, das die Anzahl der CAG-Wiederholungen in verschiedenen Labormodellen der Huntington-Krankheit ändern kann.

Die Anzahl der CAG-Wiederholungen ist instabil

Die Huntington-Krankheit wird durch einen Strang der chemischen Buchstaben C, A und G des Huntington-Gens verursacht. Die Buchstaben wiederholen sich in dieser Reihenfolge in einem Bereich wieder und wieder, solange bis eine kritische Anzahl von Wiederholungen überschritten wird; ab 36 CAG-Wiederholungen ist die Voraussetzung für die Krankheit gegeben.

An bestimmten Orten im Körper kann die Anzahl dieser Wiederholungen instabil sein. Sie kann sich im Laufe eines Patientenlebens teils stark erhöhen, je nach Bereich und Gewebeart im Körper.

Im Blut ist die Anzahl recht stabil, wenn ein Bluttest zur genetischen Diagnose gemacht wird, bleibt dieser daher zuverlässig. In tiefliegenden Strukturen des Gehirns hingegegen, die beispielsweise für Bewegungen zuständig sind, kann sich der Genstrang besonders schnell verlängern und es können bis zu 1000 Wiederholungen entstehen. Wissenschaftler nehmen an, dass es einen Zusammenhang zwischen dieser zusätzlichen Verlängerung und dem Absterben von Hirnzellen geben kann. Das könnte unter Umständen erklären, warum einige Regionen im Gehirn stärker von der Krankheit mitgenommen werden als andere.

Aber warum?

Da stellt sich die Frage, wie kommt es zu dieser Erhöhung der CAG-Anzahl? Es scheint, dass es etwas mit dem Thema DNA-Reparatur zu tun hat.

Alle Menschen sehen sich täglich einem Haufen Angriffen auf die DNA ausgesetzt, diese können durch Sonnenlicht, durch Passivrauchen, das Altern oder unsere Nahrung hervorgerufen werden. Über Millionen von Jahren haben wir ein komplexes Netz an DNA-Reparatursystemen entwickelt, um solche Schäden schnell zu reparieren, bevor sie zur Abtötung unserer Zellen oder zur Entstehung von Krebszellen führen können. Genau wie alle Vorgänge in unseren Zellen wird auch diese DNA-Reparaturmaschinerie durch das Befolgen von Anweisungen aus bestimmten Genen realisiert. Tatsächlich enthält unsere DNA also die Anleitung für ihre Selbstheilung, was gleichzeitig bizarr und ziemlich toll ist.

Es ist seit einigen Jahren bekannt, dass bestimmte Huntington-Mäuse weniger effiziente Systeme zur DNA-Reparatur besitzen und sie gleichzeitig stabilere Anzahlen von CAG-Wiederholungen aufweisen. Darüberhinaus führt das Auslöschen bestimmter DNA-Reparaturgene dazu, dass sich der CAG-Strang überhaupt nicht mehr verlängert.

Einen Moment mal, ist nicht gerade unser DNA-Reparatursystem dazu da, uns vor gefährlichen Mutationen zu bewahren? Na ja, normalerweise schon. Allerdings scheint es, dass ein bestimmter Reparaturmechanismus, die Basenfehlpaarungsreparatur oder Mismatch-Reparatur, die CAG-Wiederholung im Huntington-Gen als einen Fehler wahrnimmt und daher versucht, das Gen zu reparieren. Daran scheitert es leider und fügt stattdessen zusätzliche Wiederholungen hinzu.

Warum ist das von Bedeutung?

Es hat in letzter Zeit ein explosionsartiges Interesse an diesem Feld gegeben, größtenteils, weil großangelegte Genstudien an Huntington-Patienten zu dem Ergebnis führten, dass einige DNA-Reparaturgene das Alter des Ausbrechens von Symptomen beeinflussen können und die Geschwindigkeit des Fortschreitens der Krankheit. Eine Hypothese, um dieses Ergebnis zu erklären, ist, dass eine verzögerte Verlängerung des CAG-Stranges das Fortschreiten der Krankheit als solche verlangsamt. Was wäre, wenn man ein Medikament herstellen könnte, das diese Verlängerung vollständig aufhält oder sogar rückgängig macht? Vielleicht könnte so die Huntington-Krankheit verlangsamt oder ganz verhindert werden.

Was ist daran nun neu?

Chris Pearson'S Gruppe in Toronto hat eine Verbindung namens Naphthyridin-Azaquinolon, was wir im Folgenden mit "NA" abkürzen wollen. Diese Verbindung stabilisiert den CAG-Strang und könnte dessen Verlängerung vorbeugen.

Sie verwendeten Zellen von Huntington-Patienten in einer Petrischale und konnten an diesen Zellen zeigen, dass NA in der Lage war, die Verlängerung zu verlangsamen, oder sogar zu einer Verkürzung zu führen. Pearson zeigte, dass das Aufhalten der Transkription - die Übertragung on genetischer Information zur Herstellung von Proteinen - einer Verlängerung des CAG-Stranges vorbeugte. Das legt nahe, dass sich während des Prozesses der Transkription die betroffene Genpartie in eine abnormale Form krümmt, die wiederum dem DNA-Reparatursystem auffällig erscheint. Das Reparatursystem will folglich den Fehler beheben.

Die genaue Wirkweise von NA an dieser Stelle ist allerdings noch unklar. Pearson's Gruppe injizierte NA auch einseitig in das Gehirn von Huntington-Mäusen. Dabei sollte das Striatum erreicht werden, eine Hirnregion die starke Verlängerungen des CAG-Strangs aufweist. Im Vergleich zur unbehandelten Hirnhälfte konnte die Verlängerung hier durchaus verhindert, ja sogar eine Verkürzung bewirkt werden.

Als nächstes zeigte die Gruppe noch, dass sich in Mäusezellen weniger Verklumpungen des giftigen Huntingtins ansammelten. Noch ist nicht bekannt, ob diese Mäuse auch weniger starke Symptome zeigten oder sich ihre Lebensdauer veränderte. Das wären zwei sehr wichtige Punkte, um festzustellen, ob eine Verringerung der Verlängerung des Huntington-Gens ein Potenzial als Therapie für menschliche Patienten besitzt.

Was nehmen wir davon mit?

Eine große Hürde bei der Medikamentenentwicklung ist die Sicherstellung, dass der Wirkstoff dort ankommt, wo er am meisten benötigt wird; bei der Huntington-Krankheit bedeutet das, er muss in tiefe Hirnregionen vordringen. Sobald NA sich im Gehirn befindet, kann es sich frei bewegen, aber aktuell wäre es bei einer Injektion in die Blutbahn nicht in der Lage, die Blut-Hirn-Schranke zu überwinden. Die Wissenschaftler müssten es dafür noch entsprechend verbessern, sodass eine direkte Injektion in das Gehirn vermieden werden kann.

Mit der DNA-Reparatur an sich herumzuspielen, die eines unserer wichtigsten körpereigenen Abwehrsysteme darstellt, ist gefährlich. Schwerwiegende Nebenwirkungen könnten dabei auftreten, bis hin zu Krebs. Pearson zeigte, dass NA die Kernfunktion dieser DNA-Reparatur nicht beeinträchtigte. DNA-Basen konnten weiterhin entfernt werden, wenn sie am falschen Ort angebracht wurden. Jedoch führte es zu kleineren Mutationen an anderen Stellen des Gens, ähnlich wie es bei der Chemotherapie passieren kann.

Es ist möglich sich vorzustellen, dass Huntington-Patienten in jungem Alter behandelt werden können, bevor sie Symptome entwickeln. Die Länge des Huntington-Gens könnte im ganzen Körper stabilisiert werden und somit der Krankheit vorbeugen oder ihr Ausbrechen zumindest verzögern. Auch könnte die Verkürzung des Gens in Spermien und Eizellen bedeuten, dass die Huntington-Mutation nicht an die Nachkommen weitervererbt wird.

Allerdings ist das für NA noch ein weiter Weg. Zuerst muss gezeigt werden, dass die verhinderte Verlängerung des CAG-Strangs tatsächlich die Krankheit positiv beeinflusst. Als nächstes muss ein Weg gefunden werden, NA möglichst risikofrei in tiefe Hirnregionen zu transportieren. Und zuletzt muss nachgewiesen werden, dass die Verabreichung sicher und gut verträglich ist und sich auch die Nebenwirkungen in Grenzen halten. Wenn man früh behandelt wird, hat man beispielsweise auch über einen längeren Zeitraum hinweg ein Risiko für Krebs, all das muss bei der weiteren Entwicklung berücksichtigt werden.

Zusammengefasst handelt es sich bei NA um eine spannenden Wirkstoff aus der Wissenschaft. Der Weg zum Patienten wäre allerdings noch immens lang.

Huntington's Disease Therapeutics Conference 2020 - Tag 1

8. März 2020 - 23:45
Unsere neuen Autoren Rachel Harding und Sarah Hernandez berichten von der Huntington's Disease Therapeutics Conference - dem größen jährlichen Zusammentreffen von Huntington-Forschern.

Dienstagmorgen - Genotyp und Phenotyp

Guten Morgen aus dem sonnigen Palm Springs! Wir freuen uns hier zu sein für die 15te jährliche Konferenz. Dieses Jahr kommen zu Ed Wild und Jeff Carroll unsere neuesten Autoren Dr. Rachel Harding und Dr. Sarah Hernandez hinzu. Joel Stanton fasst ihre live Tweets zusammen zu unseren Tagesberichten.

Der erste Themenblock heißt "Genotyp und Phenotyp" und handelt von der Übersetzung der Huntington-Mutation (Genotyp) in die Huntington-Symptome (Phenotyp). Dr. Seth Ament startet mit der Beschreibung der Arbeit seiner Gruppe, die versucht erste Veränderungen in den Gehirnen von Mäusen mit mutiertem Huntington-Gen aufzuzeichnen. Die Zellen unseres Körpers und unseres Gehirns enthalten DNA, die wiederum aus über 20.000 Gencodes aufgebaut ist. Welche Gene in einer Zelle ihre Wirkung entfalten können, bestimmt, wie diese Zelle funktioniert. Aments Labor untersucht, welche Gene sich auswirken und will verstehen, welche spezifischen Faktoren Huntington-Zellen dazu bringen, verschiedene Kombinationen von Genen wirksam werden zu lassen, in der Hoffnung, dass dies vielleicht steuerbar ist.

Zuerst beschreibt Ament seine Aufzeichnungen zu den Orten, an denen das Eiweiß Huntingtin sich an die DNA anheftet. Die offensichtlichste Weise, auf die Huntingtin bestimmen könnte, welche Gene an- oder abgeschaltet sind, ist, indem es sich direkt an die DNA hängt. Es wurde bereits herausgefunden, dass das Protein sich bei Huntington-Mäusen an andere Bereiche des Genoms anheftet als bei gewöhnlichen Mäusen. Es könnte also sein, dass ein direkter Einfluss auf die DNA genommen wird, der wichtig ist, um die Huntington-Krankheit zu verstehen.

In Huntington-Mäusen, heftet sich das mutierte Huntingtin an Stellen an die DNA an, wo viel passiert - hier werden Gene ausgelesen und verwendet. Das mutierte Huntingtin tut möglicherweise etwas bestimmtes an Stellen, wo Gene aktiv genutzt werden. Könnte das erklären, wie Zellen bei Huntington-Patienten, ihre Gene anders nutzen?

Tatsächlich befinden sich genau die Gene an den besagten Stellen, die sich in Zellen von Huntington-Mäusen verändern, es könnte also stimmen. Aments Team fand einen überraschenden Zusammenhang: sie können vorhersagen, wie aktiv oder inaktiv ein Bereich der DNA ist, je nachdem wie gut sich das Huntingtin dort anheftet.

Als nächstes stellt Ament die Erkenntnisse seiner Gruppe zu veränderten Genen im Gehirn von Huntington-Betroffenen dar. Erstaunliche neue Technologien ermöglichen es den Forschern, die Gene in einzelnen Zellen aufzuzeichnen. Aments Labor verwendet diese Methoden im Rahmen der NIH's-BRAIN-Initiative. Sie untersuchten die Veränderungen in mehr als 13.000 individuellen Zellen aus Huntington-Maus-Gehirnen. Es gibt eine Anzahl an verschiedenen Arten von Zellen im Gehirn. Aments Ansatz ermöglicht es, die Veränderungen in jeder Art von Zelle separat aufzuzeichnen. So entsteht ein viel klareres Bild als bei einer gemischten Analyse. Die Ergebnisse ebnen den Weg zu einem viel genaueren Verständnis darüber, was genau in den Zellen passiert - was wiederum dabei behilflich sein könnte zu verstehen, wie die Zellen individuell behandelt werden könnten.

Danach ist Hemali Phatnani vom New York Genome Center an der Reihe. Sie beschreibt ihre Erforschung von Änderungen im Gehirn und im Rückenmark von Patienten mit ALS und einer weiteren verwandten Erkrankung namens FTD. Phatnani arbeitet mit einer großen Gruppe von ALS-Kliniken, um Zugang zu seltenen Proben zu bekommen, die von ALS-Patienten gespendet werden. Die Analysen dieser Proben werden als Datensätze sofort Wissenschaftlern auf der ganzen Welt zur Verfügung gestellt, ein tolles Beispiel für offene Wissenschaft. Wie die Huntington-Krankheit ist auch ALS eine komplexe Erkrankung; verschiedene Zelltypen des Gehirns erfahren unterschiedliche Schäden während ihres Verlaufs. Phatnanis Gruppe steuerte dazu bei, neue Methoden zu entwickeln, um diese Schäden aufzuzeichnen und das Zell-spezifisch. Unter folgendem Link können alle Wissenschaftler (oder neugierige Laien) auf ihre Daten zugreifen (http://als-st.nygenome.org).

Als nächstes spricht Sumanjit Jayadev vom Medical Center der University of Washington. Jayadev erforscht eine bestimmte Art von Gehirnzellen, die Mikroglia. Diese beeinflussen das Fortschreiten der Huntington-Krankheit. Das Entfernen von Mikroglia aus den Gehirnen von Huntington-Mäusen führt zur Verbesserung von Symptomen. Wissenschaftler wissen seit einiger Zeit, dass die Huntington-Krankheit eine Entzündung hervorruft und Jayadev möchte erforschen welche Zellen außer den Neuronen im Gehirn bei diesem Prozess eine Rolle spielen. Gene, die Entzündungen hervorrufen, stellen für Alzheimer-Patienten Risikofaktoren dar. Jayadev schaut sich an, in welchen Zellen des Gehirns diese Gene aktiv sind. Mithilfe ihrer Methoden kann sie Daten aus einzelnen Zellen zu diesem Zweck auswerten. Auf diese Weise wurden Unterarten von Mikroglia identifiziert, die nur bei Alzheimer-Patienten vorzufinden sind. Jayadev arbeitet mit Sage Bionetworks zusammen und stellt ihre Daten für offen für Wissenschaftler weltweit zur Verfügung. Die Daten machen es möglich den Verlauf der Alzheimer-Erkrankung gleichzeitig mit dem An- und Abschalten von Genen in individuellen Hirnzellen zu beobachten. Falls diese Technik auch für die Huntington-Krankheit angewendet werden kann, können Ärzte in der Zukunft eventuell mit der Information des Alters und der Anzahl von CAG-Wiederholungen, präzise Entscheiden, wie ein Patient am besten behandelt werden kann.

Der letzte Vortrag des Vormittags wird von William Yang gehalten. Er ist Huntington-Forscher an der University of California, Los Angeles. In seinem Labor werden große Datensätze von verschiedenen Huntington-Mausmodellen erzeugt, die Aussagen darüber treffen, wann verschiedene Gene angeschaltet werden, welche Eiweiße dann erzeugt werden und mit gesunden Mäusen verglichen werden. In den Datensätzen können Forscher nach Mustern und Zusammenhängen suchen, die eventuell anzeigen können, welche Gene bei Huntington-Mäusen miteinander wechselwirken. Diese Verhaltensmuster können mittels computergestützter Methoden aufgezeichnet werden, um zu verstehen wie bestimmte Zelltypen zu Veränderungen im Gehirn die Aktivität von Genen beeinflussen.

In seinem Vortrag konzentriert sich Yang auf die Analysen von gesunden Kontroll-Mäusen. Mit seiner Technik konnten wichtige Funktionen identifiziert werden und welche Zellen zu diesen Funktionen beitragen. Als seine Gruppe über die Auftragung der Daten von Kontroll-Mäusen, die Daten von Huntington-Mäusen legte, fanden sie heraus, dass Gene die Schlaf-Wach-Zyklen und die Reparatur von DNA regulieren sich verändert hatten. Damit bestätigen sich Ergebnisse aus anderen Forschungsarbeiten. Ähnlich könnten mit seiner Aufzeichnungstechnologie viele andere Theorien zur Huntington-Krankheit bestätigt werden - ein brauchbares Werkzeug!

Dienstagnachmittag - Somatische Instabilität

Der Nachmittagsabschnitt dreht sich um das Phänomen der somatischen Instabilität. Einfach gesagt tritt diese auf, wenn eine lange Wiederholungsfolge der DNA sich in bestimmten Zelltypen in ihrer Länge verändert.

Wir starten in den Nachmittag mit Darren Monckton von der University of Glasgow. Er interessiert sich dafür, wie somatische Instabilität die Huntington-Krankheit beschleunigt und inwiefern es eine gute Idee wäre, das Aufhalten dieser Instabilität als möglichen Behandlungsansatz zu wählen. Es ist seit einiger Zeit bekannt, dass sich die Anzahl an CAG-Wiederholungen von Gewebe zu Gewebe unterscheiden kann. Einige Zellen zeigen eine viel höhere Anzahl als andere. Das ist ähnlich wie bei anderen Krankheiten, zum Beispiel Myotone Dystrophie. Die Variationen bei der CAG-Anzahl werden stärker, wenn die Patienten älter werden, die Instabilität nimmt also zu. Weitherhin scheint bei größerer Startanzahl von CAG-Wiederholungen die Variabilität und damit die Instabilität höher zu sein. Das bedeutet nicht, dass die CAG-Anzahl bei einem einzelnen Patienten sich im Laufe des Lebens grundsätzlich erhöht, sondern nur, dass einige Zellen manchmal eine erhöhte Anzahl aufzeigen.

Die Buchstabenkombination "CAG" steht für die Aminosäure Glutamin, daher wird die Huntington-Krankheit auch als Polyglutamin-Krankheit bezeichnet. Glutamin kann allerdings auch durch den Buchstabencode "CAA" abgekürzt werden und obwohl die DNA dann unterschiedlich aussieht, ist das daraus resultierende Protein das gleiche, wenn ein CAG durch ein CAA ersetzt wird. Mehr Details dazu hier.

Eine kürzliche Veröffentlichung zeigt, dass die Anwesenheit einer CAA-Sequenz für eine höhere Stabilität sorgen kann. Die nächste interessante Frage ist dann, wie wird die Instabilität hervorgerufen? Forschungsergebnisse zeigen jetzt, dass die DNA-Reparatur dafür interessant sein könnte, diese wird gerade in der Huntington-Forschung heiß diskutiert.

Spezifische Treiber (Gene) der Instabilität könnten zur Behandlung der Krankheit von Interesse sein. Die Wissenschaftler arbeiten gerade daran, herauszufinden, welche dieser Treiber die wichtigsten sind und welche ein geeignetes Ziel für Behandlungsmethoden darstellen können. Sie untersuchen zunächst, wie sich die Instabilität der CAG-Anzahl über die Lebensdauer eines Patienten hinweg entwickelt. Hierbei greifen sie aus Daten der Studie EnrollHD zurück.

Wenn man das Fortschreiten der Huntington-Krankheit beobachten und nachverfolgen könnte, indem man die Instabilität mit einem einfachen Bluttest erfasst, könnten Ärzte auf wenig invasive Weise den Zustand ihrer Patienten erkennen und die bestmögliche Behandlung ermitteln.

Als nächste trägt Karen Usdin von National Institutes of Health (NIH) vor. Sie hat sich auch mit somatischer Instabilität beschäftigt und zwar an Hand von Mäusen mit einer anderen Nervenkrankheit namens Fragiles-X-Syndrom. Wie bei der Huntington-Krankheit, liegt auch beim Fragilen-X-Syndrom eine sich ungewöhnlich häufig wiederholende Sequenz in einem Gen vor. Es ist in diesem Fall aber nicht die Abfolge CAG, sondern die Abfolge CGG. Die Wissenschaft geht davon aus, dass bei solch ähnlichen Ursachen auch ähnliche Krankheitsmechanismen vorliegen. Wie bei der Huntington-Krankheit gibt es auch beim Fragilen-X-Syndrom somatische Instabilität und Gene, die bei der DNA-Reparatur mitwirken, beeinflussen diese Instabilität. Usdin stellt bei den von ihr untersuchten Mäusen fest, dass das Verändern der Anzahl von DNA-Reparatur-Genen die weitere Verlängerung des CGG-Strangs verhindert und sogar einige CGG-Wiederholungen wegnimmt. Für uns ist es furchtbar interessant von solchen Erforschungen außerhalb der Huntington-Welt zu hören, die neue Ideen und Wissen einbringen und damit vielleicht die Forschung an der Huntington-Krankheit beschleunigen können!

Den folgenden Vortrag hält Ravi Iyer von CHDI. Er handelt von einem Medikamentenprogramm. Ziel des Programms ist es, kleine Moleküle zu identifizieren. Viele Unternehmen kooperieren hier mit CHDI.
Eine ihrer Methoden ist es, sich die Strukturen der Zielmoleküle genau anzusehen, beispielsweise Proteine, die bei der DNA-Reparatur mitwirken. Der größte Vorteil von kleinen Molekülen ist, dass sie in Form einer Tablette eingenommen werden könnten. Daher handelt es sich um einen spannenden Ansatz. Gleichzeitig müssen die Forscher hier aber besonders vorsichtig sein, damit keine unerwünschten Nebenwirkungen hervorgerufen werden. Man muss noch einen weiten Weg zurücklegen, bevor wir sagen können, ob kleine Moleküle einen Erfolg haben werden. Es ist eine große Gruppe von Wissenschaftlern, die sich angeführt von CHDI aktuell damit beschäftigen und wir freuen uns auf Neuigkeiten bei künftigen Konferenzen.

Anschließend berichtet Brian Battencourt für Triplet Therapeutics, einer Firma, die im oben beschriebenen Projekt arbeitet. Er soll mehr über die Therapiemöglichkeiten von somatischer Instabilität erklären. Eines der Ziele ist, die zusätzliche Verlängerung der CAG-Wiederholungssequenz aufzuhalten und den Ausbruch der Huntington-Krankheit herauszuzögern, am besten bis zu einem Alter, das realistischerweise gar nicht erreicht wird. Die Wissenschaftler legen Prioritäten fest, welche Moleküle sie als erstes untersuchen. So können sie effizient an ihrem Ziel arbeiten, potentielle Medikamente so schnell wie möglich zu entdecken. Nachdem sie zunächst auf die Sicherheit und niedriges Gefahrenpotential geschaut hatten, entwickelte Bettencourts Gruppe Moleküle, die 8 verschiedene Gene ansteuern. Das ist zwar eine große Anzahl von Anknüpfungspunkten, sie ist aber noch klein genug um relativ schnell abgearbeitet zu werden. Wie beschrieben ist diese Forschung Teil eines größeren Konsortiums und Bettencourt arbeitet z. B. mit HDBuzz-Autor Jeff Carroll zusammen. Wir gehen davon aus, dass sie in der Lage sein werden, im nächsten Jahr näheres zu berichten.

Den letzten Vortrag des Tages hält Jeff Carroll, der die zweite Tageshälfte zum Thema somatische Instabilität zusammenfasst. Eines der Themen, für die er sich interessiert, ist die Auswirkung von Huntingtin-Verminderung außerhalb des Gehirns, beispielsweise in der Leber. Interessanterweise führt die Verminderung von Huntingtin zu einem Absenken in spezifischen Gewebearten, in anderen dagegen nicht. Jeff Carrolls Arbeitsgruppe wollte das genauer verstehen, daher arbeiten sie zusammen mit Prof. Sarah Tabrizi an der Forschung an menschlichen Neuronen.

In einem Ataxie-Mausmodell (Ataxie ist eine andere Erkrankung, die auf zu viele CAG-Wiederholungen zurückzuführen ist) wurde bei Huntingtin-Verminderung festgestellt, dass sich auch die somatische Instabilität reduzierte. Dies könnte bedeuten, dass das mutierte Huntingtin selbst ein Eiweiß ist, dass bei zusätzlichen Verlängerung eine Rolle spielt. Falls das so ist und falls Huntingtin beeinflusst, wie gut unsere DNA erhalten bleibt, möchte die Gruppe von Carroll herausfinden, wie genau das vor sich geht und was die Auswirkungen für Huntington-Patienten sind. Es handelt sich hierbei noch um eine sehr neue Beobachtung.

Das wär's vom ersten Tag der Konferenz, wir berichten bald auch von Tag 2 und 3!

Die dritte Dimension: Minigehirne sollen helfen, die Gehirnentwicklung bei der Huntington-Krankheit zu verstehen

20. Februar 2020 - 23:45
Eine neue Veröffentlichung über winzige 3D-Gehirnmodelle bestehend aus menschlichen Zellen zeigt, dass die Mutation die zur Huntington-Krankheit führt, frühe Abweichungen bei der Entwicklung des Gehirns hervorrufen kann. Dennoch steht fest, dass Huntington-Patienten vollständig ausgebildete Gehirnzellen entwickeln, die die normalen Aufgaben ausführen und das in den meisten Fällen über Jahrzehnte hinweg. Wir wollen daher die Erkenntnisse in einen Zusammenhang stellen und genauer verstehen, was diese Änderungen der Hirnentwicklung, die an menschlichen Zellen in der Petrischale entdeckt wurden, für Huntington-Patienten bedeuten könnten.

An menschliche Hirnzellen herankommen - ohne Hirnproben zu entnehmen

Auch wenn die Huntington-Krankheit allein beim Menschen auftritt, haben die meisten Organismen eine ähnliche Version des Gens, dessen Mutation die Krankheit auslöst. Wir nennen es kurz Htt. Eine Menge an Organismen kann daher verwendet werden, um die Krankheit zu erforschen und jedes Model kann über unterschiedliche Aspekte der Wirkweise der Krankheit Informationen liefern. Beispielsweise können Wissenschaftler zum Nachweis der Wirksamkeit eines Medikaments Fruchtfliegen oder Würmer zu Rate ziehen.

Während siche Fliegen und Würmer durchaus stark vom menschlichen Organismus unterscheiden, haben sie für die Wissenschaft den Vorteil einer sehr geringen Lebensdauer (bei Fruchtfliegen sind es etwa 14 Tage), sodass man schnell Ergebnisse erhält. Wenn sie herausfinden wollen, was in einem etwas komplexeren Gehirn geschieht, untersuchen Forscher oft Mäuse. Aber um tatsächlich die Auswirkungen auf das menschliche Gehirn zu testen, müssen sie zwangsläufig Untersuchungen am Menschen durchführen - oder zumindest an menschlichen Zellen.

Im Jahr 2006 haben zwei Wissenschaftler unabhängig voneinander gezeigt, dass der Entstehungsprozess von Hautzellen umgekehrt werden kann und sie in jede beliebige andere Zelle des Körpers umgewandelt werden können. Später sind auch bereits Zellen aus dem Blut dafür genutzt worden. Solche künstlich veränderten Zellen werden induzierte pluripotente Stammzellen - kurz "iPS-Zellen" - genannt.

Für die Forschung an der Huntington-Krankheit können Wissenschaftler die iPS-Zellen in Gehirnzellen, z. B. Neuronen umwandeln. Sie können sogar Haut- oder Blutzellen eines Huntington-Patienten verwenden und haben damit eine Möglichkeit dessen Neuronen zu untersuchen ohne Proben aus seinem Hirn zu entnehmen. Das ist nicht nur ein erstaunlicher wissenschaftlicher Fortschritt sondern auch eine ganz wunderbare Botschaft an die Patienten, falls sie an ihrem Gehirn hängen sollten!

Gewöhnlich werden solche Zellen in einer flachen Petrischale herangezogen, doch kürzlich gelang es Forschern, die iPS-Zellen dazu zu bringen, in dreidimensionalen Kugeln zu wachsen - das ähnelt dann einem Gehirn im frühen Entwicklungsstadium. Man spricht bei diesen 3D-Strukturen von Gehirn-Organoiden/zerebral Organoiden und verwendet sie als winzige Gehirnmodelle.

Anhand der Organoide kann erforscht werden, wie die Zellen sich in der Wachstumsphase anordnen und Aufschluss über sehr frühe Ereignisse in der Entwicklung des Gehirns geben. Doch während diese winzigen, hirnähnlichen Strukturen sich in ihrem Bildungsprozess ähnlich dem menschlichen Gehirn verhalten, handelt es sich dennoch nicht um eine funktionierende Nachbildung und sie haben nicht die Fähigkeit kognitive Funktionen auszuführen.

Sie sind ein wunderschöner und einzigartiger Schneekristall

In einer neuen Studie an Gehirn-Organoiden wurde die Auswirkung der Huntington-Mutation auf deren Entwicklungsprozess untersucht. Dazu wurden vier verschiedene Zelllinien verwendet, die völlig identisch sind, bis auf einen Unterschied: das mutierte Huntington-Gen. Halt! Wie können vier verschiedene Zelllinien identisch sein und trotzdem verschieden?

Man stelle sich Menschen wie Schneekristalle vor: jeder Mensch ist einzigartig auf seine Weise. Nicht nur aufgrund äußerlicher Unterschiede wie Haarfarbe oder Augenform, sondern auch auf genetischer Ebene. Jede/r hat einen leicht abweichenden Aufbau im Code seiner/ihrer DNA, der uns verschieden macht. Während zwei Menschen beispielsweise den Gencode für die Ausbildung von Händen haben, könnte einer von ihnen lange, dünne und der andere kurze, dicke Finger haben.

Wenn Forscher Zellen von zwei Menschen verwenden, einem mit und einem ohne die Huntington-Krankheit, wird man bei diesen Zellen nicht nur eine unterschiedliche Zahl von CAG-Wiederholungen im Huntington-Gen vorfinden, sondern auch all die anderen genetischen Unterschiede, die die beiden Personen zu einzigartigen Individuen machen! Das kann es unmöglich machen, Ergebnisse von Studien zu interpretieren, denn die Wissenschaftler können dann nie sicher sein, ob sich unterschiedliche Eigenschaften tatsächlich aus der Huntington-Krankheit oder aus anderen genetischen Unterschieden ergeben.

Zurück zur vorliegenden Studie: um Fehlinterpretationen zu vermeiden, wurde eine Reihe von Zelllinien verwendet, die aus einer einzigen Zelllinie gewonnen wurden. Der einzige Unterschied von Linie zu Linie ist eine unterschiedliche Anzahl an CAG-Wiederholungen des Huntington-Gens.

Die Anzahl an CAG-Abfolgen wurde von 30 (das wäre jemand ohne Huntington-Risiko) über 45 und 65 auf 81 gesteigert (damit werden die Erwachsenen-, die junge Erwachsenen und die juvenile Erkankung abgebildet). Alle anderen Gene in den Zelllinien sind tatsächlich identisch geblieben.

Die juvenile Huntington-Krankheit mit sehr frühem Ausbruch ist eventuell keine rein degenerative Störung

Beim züchten von Organoiden aus den vier Zelllinien wurde als erstes festgestellt, dass trotz der gleichen Endgröße der Organoide, die Huntington-Organoide kleinere interne Strukturen formten, die die Entwicklung der wichtigen Neuronen im Gehirn ermöglichen. Das legt nahe, dass bereits die Entwicklung des Gehirns gestört ist. Die Beobachtung wurde allerdings erst ab einer CAG-Anzahl von 65 gemacht, nicht bei 45 Wiederholungen.

Was bedeutet das? Die Autoren der Studie interpretieren ihre Ergebnisse so, dass die Mutation, die die Huntington-Krankheit verursacht, die Entwicklung des Gehirns beeinträchtigt. Oder aber alternativ, dass sie eine Verlangsamung der Entwicklung hervorruft.

Um das weiter zu untersuchen, wurde an älteren Organoiden geforscht - man maß den Unterschied zwischen den Organoiden mit 30 und denen mit 81 CAGs und fand heraus, dass bei letzteren immernoch kleinere interne Strukturen vorlagen, trotz der vergangenen Zeit. Es scheint also, zumindest bei der juvenilen Form der Krankheit, dass es sich nicht bloß um eine Verzögerung der Hirnentwicklung handelt, sondern um eine Art Blockade. In diesem Experiment waren die Organoide mit jungem-erwachsenen und erwachsenem Ausbruch nicht eingeschlossen.

Ein weiteres Hauptergebnis der Arbeit legt nahe, dass sich die 81-CAG-Organoide schneller zu Neuronen entwickeln als die 30-CAG-Organoide. Dies widerspricht jedoch einer Untersuchung von vor etwa einem Jahr: in einem wissenschaftlichen Paper wurde beschrieben, dass Huntington-Organoide aus iPS-Zellen sich langsamer zu Neuronen entwickeln als Huntington-freie Organoide.

Ist nun eine der Studien richtig und die andere falsch? Nein. Es gab Unterschiede bei der Durchführung der beiden Studien, denn es wurden verschiedene Zelllinien verwendet und zu abweichenden Zeitpunkten gemessen.

Worin sich beide Studien einig sind, ist, dass die Mutation, die die Huntington-Krankheit verursacht, zu frühen Veränderungen bei der Bildung von Neuronen führt. Es wird allerdings nicht gesagt, dass diese Veränderungen nicht kompensiert werden können. Tatsächlich haben die Autoren der neueren Studie ein Medikament mit der Fähigkeit identifiziert, die niedrigeren Ergebnisse bei den 81-CAG-Organoiden teilweise zu verbessern.

Was ist jedoch mit den Organoiden mit 45 und 65 Wiederholungen? Bisher ging es meist um die Organoide mit juveniler Form, die etwa 5 bis 10 % der gesamten Menge an Huntington-Patienten ausmachen. Also eine seltene Form einer ohnehin schon seltenen Erkrankung.

Frisch aus der Presse

Es soll erwähnt sein, dass die beschriebene Studie derzeit in einem Magazin namens BioRxiv veröffentlicht ist. BioRxiv ist eine bemerkenswerte Quelle, denn sie veröffentlichen Daten vor dem Druck und stellen sie jedem zur Verfügung. Während ein breites Publikum so früher von Ergebnissen erfährt, bedeutet das aber auch, dass noch keine fachgerechte Beurteilung durch andere Wissenschaftler stattgefunden hat. Diese erfolgt normalerweise durch neutrale Forscher, die keine Verbindung zu dem Projekt haben.

Eine solche Beurteilung ist essentiell, um die Verlässlichkeit wissenschaftlicher Studien zu erhalten und bietet den Autoren eine durchdachte Rückmeldung von Experten aus dem gleichen Feld. Im vorliegenden Fall, wo diese Beurteilung noch nicht stattgefunden hat, könnte es sein, dass eben jene Experten noch weitere Tests fordern, z. B. an den Organoiden mit 45 oder 65 CAG-Wiederholungen. Man kann davon ausgehen, dass zu dieser Studie noch nicht alles gesagt ist. HDBuzz wird weiter am Ball bleiben und die finale Veröffentlichung abwarten.

Normalisieren sich die Entwicklungsabweichungen jemals?

Während die Organoide sehr gut die Huntington-bezogenen Veränderungen bei der frühen Entwicklung auf zellulärer Ebene zeigen können, werden für die Untersuchung der Auswirkungen auf einen voll entwickelten Menschen tatsächlich Daten von Patienten benötigt.

Eine weitere Studie hat genau hier angesetzt und die Größe verschiedener Hirnstrukturen von Kindern und Heranwachsenden (6 bis 18 Jahre) mit und ohne Huntington-Veranlagung im Erwachsenenalter im MRT untersucht. Diese Kinder haben keine Huntington-Symptome und bekamen die Erlaubnis ihrer Eltern in der Studie teilzunehmen. Die Untersuchung ergab ein größeres Striatum (eine der am ehesten angegriffenen Regionen bei der Huntington-Krankheit) bei Mutationsgenträgern im Alter von 6 bis 11, während es bei gesunden Kindern im Alter zwischen 11 und 18 größer ist. Es scheint also, als ob Kinder mit dem mutierten Gen ein schneller Neuronen bilden, während Kinder ohne das mutierte Gen sie später einholen und am Ende ein größeres Striatum haben. Allerdings zeigte sich dieser Unterschied recht moderat mit nur 1 ml - in etwa ¼ eines Gummibärchens.

Studien wie diese, die nicht-invasive Methoden einsetzen, mit deren Hilfe kleine Veränderungen gemessen werden können, sind genau was man braucht, um die Auswirkungen der Huntington-Krankheit auf das Gehirn zu erfassen. Sie werden dabei helfen, Ergebnisse aus Studien, die sich mit sehr frühen Entwicklungen beschäftigen, wie etwa bei der Studie an den Organoiden, im Zusammenhang mit menschlichen Patienten zu interpretieren.

Letztlich ist die Forschung, die eine veränderte Entwicklung des Gehirns bei Huntington-Patienten zeigt, noch neu und während die Biologie dahinter sehr spannend ist, kennen die Wissenschaftler noch nicht die vollständige Bedeutung im Zusammenhang mit der Krankheit. Dennoch ist es wichtig zu wissen, dass gleichzeitig auch an der Entdeckung von Mechanismen gearbeitet wird, die die festgestellten Entwicklungsabweichungen ausgleichen könnten.

Entschlüsselung der Meldung von Wave zu ihrer Huntingtin-Verminderungs-Studie "PRECISION-HD2"

11. Januar 2020 - 20:48
DNA-basierte Medikamente namens Antisense-Oligonukleotide, kurz ASOs, werden derzeit in mehreren klinischen Studien zur Huntington-Krankheit untersucht. Sie sollen die Produktion des schädlichen, mutierten Huntingtin-Proteins im Gehirn minimieren. Die Firma Wave Life Sciences ist gerade dabei, zwei parallele Studien mit zwei neuen ASOs durchzuführen; die Medikamente werden dabei in das Nervenwasser injiziert. Am 30. Dezember 2019 gab Wave bekannt, dass das Medikament der PRECISION-HD2-Studie erfolgreich die Konzentration des mutierten Huntingtins im Nervenwasser herabgesetzt hat. Die Reduzierung war mit 12 % dabei eher mäßig, daher will die Firma nun je eine Patientengruppe mit einer höheren Dosis des Medikamentes zu beiden laufenden Studien hinzufügen. Während die Investoren sich enttäuscht über die nötige Erweiterung der Studien zeigt und obwohl die finalen Ergebnisse noch abgewartet werden müssen, finden wir dass es gute Nachrichten sind, dass es nun erwiesenermaßen mehr als ein ASO gibt, dass das Niveau von Huntingtin herabsetzt.

Huntingtin reduzieren

Die genetische Mutation, die die Huntington-Krankheit hervorruft, schädigt das Gehirn, indem sie den Zellen die Anweisung gibt, ein schädliches Eiweiß herzustellen: das mutierte Huntingtin. Die Herstellung dieses Proteins einzudämmen - oder Huntingtin-Verminderung - ist derzeit am stärksten im Fokus bei der Entwicklung von Medikamenten gegen die Huntington-Krankheit.

Ein Medikament namens HTTRx sorgte vor gut zwei Jahren für viel Aufsehen, als berichtet wurde, dass mit ihm erfolgreich die Produktion von Huntingtin bei Huntington-Patienten gehemmt werden konnte. Dieses Medikament wurde inzwischen in RG6042 umbenannt und wird derzeit von Roche/Genentech im Rahmen der GENERATION-HD1-Studie weiterhin untersucht. Es soll gezeigt werden, ob die geringere Produktion des Huntingtins tatsächlich zu einer Linderung der Krankheitssymmptome führt.

RG6042 ist ein Medikament, dass aus DNA besteht. Diese unterbricht die Prozesskette bei der Eiweißherstellung in den Zellen. Solche DNA-basierten Medikamente nennen sich Antisense-Oligonukleotide oder ASOs.

Wave Life Sciences ist die zweite Firma, die solche ASOs gegen die Huntington-Krankheit in klinischen Studien an menschlichen Patienten testet. Zunächst soll das gleiche Ziel wie bei Roche/Genentech erreicht werden: die Konzentration von Huntingtin soll herabgesetzt werden. Aber Wave Life Sciences arbeitet mit einem abgeänderten Konzept.

Jeder Mensch verfügt über zwei Kopien des Huntington-Gens - eine wird von der Mutter vererbt, die andere vom Vater. Eine abnormale Kopie genügt, um die Huntington-Krankheit hervorzurufen, denn sie sorgt für die Herstellung von mutiertem Huntingtin in den Zellen. In den Zellen wird allerdings gleichzeitig auch eine gewöhnliche, gesunde Version des Proteins erzeugt. Die Wissenschaftler sprechen hier vom "Wildtyp".

Roche's RG6042 wirkt genauso auf die Produktion des mutierten wie auf die Produktion des wilden Typs des Huntingtins. Es kann nicht zwischen ihnen unterscheiden und man vermutet daher, dass es beide Versionen gleichermaßen reduziert.

Wave's ASO-Medikamente zielen hingegen darauf ab, nur die mutierte Version des Huntingtins zu vermindern und den Wildtyp weitestgehend unberührt zu lassen.

Das ist viel schwieriger zu erreichen. Wave hat zwei verschiedene Medikamente entwickelt, jedes passt genau auf einen bestimmten kleinen Buchstabierunterschied in der DNA. Diese Buchstabenabfolgen werden manchmal zusammen mit der Huntington-Mutation weitervererbt. Sie haben an sich keine Auswirkung, aber sie können einen Angriffspunkt für das Medikament darstellen, sodass es nur die mutierte Kopie des Gens angreift. Dazu muss sich beim Patienten die korrekte Buchstabenabfolge an der richtigen Stelle befinden. Wave geht davon aus, dass etwa zwei Drittel der Huntington-Betroffenen eine der beiden derzeit addressierten Buchstabenabfolgen aufweist.

Wave startete mit zwei Studien im Jahr 2017. Sie heißen PRECISION-HD1 und PRECISION-HD2 und mit ihnen werden die Substanzen WVE-120101 beziehungsweise WVE-120102 untersucht. Bei beiden Studien werden Huntington-Patienten zufällig einer Behandlung mit dem Medikament oder einer Placebo-Gruppe zugeordnet. Es wurden bisher vier verschiedene Dosierungen der Medikamente im Verlauf der Studien getestet. Für die Teilnehmenden sind die Studien recht kurz, jeder wird über fünf Monate hinweg behandelt.

Die Überschriften

Wave's neueste Pressemitteilung präsentiert die ersten Ergebnisse der PRECISION-HD2-Studie. Es wird berichtet, dass WVE-120102 im Nervenwasser erfolgreich das mutierte Huntingtin reduzieren konnte, als man die Ergebnisse aller mit dem Medikament behandelten Teilnehmenden mit dem Placebo-Arm in der Studie verglich. Genannt werden etwa 12% Verminderung.

Wenn ein Medikament wirkt, geht man allgemein davon aus, dass höhere Dosen eine höhere Wirkung erzielen. Man spricht von einer Dosis-abhängigen Wirkung und wenn diese in einer klinischen Studie erwiesen werden kann, unterstützt das die Annahme, dass die Substanz das tut, was vorgesehen ist. Ohne ins Detail zu gehen, erwähnt Wave in der Meldung, dass eine Dosis-abhängige Wirkung beobachtet wurde.

Wir möchten klarstellen: Wave hat noch nicht genügend Informationen veröffentlicht, um beurteilen zu können, wie genau die Menge an mutierten Huntingtin im Zusammenhang mit der Dosis des Medikamentes aus PRECISION-HD2 steht. Wir erwarten, dass bald mehr Daten veröffentlicht werden und man daraufhin diese Beziehung bewerten kann.

Wichtig, aber leicht zu vergessen, ist das primäre Ziel der Studie, nämlich die Sicherheit. Nach den Informationen, die wir nun bereits haben, sieht es so aus, also ob die kurzfristige Sicherheit gegeben ist. "Unerwünschte Ereignisse" gab es bei den mit dem Medikament behandelten Patienten genauso häufig wie bei denen, die den Placebo erhielten. Das ist insgesamt ein solides Ergebnis für die erste Studie des Medikaments mit menschlichen Patienten.

Äpfel mit Birnen?

Der erste Mensch, der einen Berg besteigt, hat eine schwierige Aufgabe, bekommt aber nachher den meisten Applaus. Die zweite Person, die hinaufsteigt, hat es vielleicht leichter, weil die erste Person den Weg aufgezeichnet hat. Am Ende wird sie dann wahrscheinlich Fragen beantworten müssen, wie:"Wie war es im Vergleich zur ersten Person?".

Mit zwei Medikamenten kann es ähnlich sein. Roche's RG6042 war das erste ASO, dass das Eiweiß Huntingtin reduzieren konnte. Zwei Jahre später kennen wir bereits viele Details darüber, wie das Ziel erreicht wurde und die vollständigen Ergebnisse der Studie wurden veröffentlicht. Es ist unvermeidbar, dass Wave’s Ergebnisse genau überprüft warden, um zu sehen, wie man die Studien vergleichen kann. Solche Vergleiche könnten aber nicht unbedingt sehr hilfreich sein, den es gibt wesentliche Unterschiede im Ansatz von Wave und Roche – dennoch sollte man es machen und schauen, was dabei gelernt warden kann.

Wie sieht Wave’s Ergebnis von einer Reduzierung von 12% im Vergleich aus? Nun, RG6042 erreichte eine Reduzierung zwischen 40% und 60% je nach Dosis. 12% sind weniger als 40%, bedeutet das also, dass Wave’s Medikament weniger gut ist? Nicht so voreilig...

Grundsätzlich wurde bis jetzt noch kein Medikament gefunden, bei dem erwiesen ist, dass es das Fortschreiten der Huntington-Krankheit verlangsamt. Niemand weiß daher wie viel Verminderung des mutierten Huntingtins ideal ist. Außerdem wissen wir auch noch nicht, ob die alleinige Reduzierung der mutierten Form, so wie Wave es versucht, vorteilhaft ist im Vergleich zur Verringerung beider Formen, wie durch RG6042 angestrebt. Daher müssen die Studien zu Ende geführt werden, um den sichersten und wirksamsten Ansatz identifizieren zu können.

Eine anderer wichtiger Punkt ist, dass Wave und Roche sehr unterschiedliche Dosen ihrer Medikamente eingesetzt haben. Die höchste Dosis von RG6042 in den durchgeführten Tests waren 120 mg, während die höchste Dosis bei Wave bisher nur bei 16 mg liegt. Ein erheblicher Unterschied.

Basierend auf den Ergebnissen, die die Verträglichkeit des Medikamentes bei niedrigen Dosen zeigen, so hat Wave nun bekannt gegeben, sollen Versuche mit einer höheren Dosis, 32 mg, zur PRECISION-HD2-Studie hinzu gefügt werden. Das ist das Doppelte der bisher höchsten Dosis. Die bisherige Reduzierung von Huntingtin um etwa 12% ist also eventuell nur ein erster Schritt hin zu größeren Reduzierungen durch höhere Dosierungen des Medikaments.

Den Umfang klinischer Studien im Lauf der Zeit um eine höhere Dosis zu erweitern ist eine gängige Praxis bei der Entwicklung von Medikamenten. Denn eine geeignete Dosis kann schwer vorhersagbar sein, auch wenn im Vorfeld ausführliche Untersuchungen in Tierstudien, o. Ä. stattgefunden haben. In manchen Fällen muss die Dosis immer weiter erhöht werden, während gleichzeitig die Wirkung gemessen wird, bis zu dem Punkt, dass irgendeine Schwierigkeit oder Gegenanzeige auftaucht. Anschließend nimmt man die Dosis aus dem Schritt vor diesem Punkt und führt eine größere oder längere Studie durch.

Eine höhere Dosis auszuprobieren, wird Wave dabei helfen, herauszufinden, ob eine größere Reduzierung des mutierten Eiweißes erreicht werden kann, und ob das Medikament dann immernoch gut verträglich ist. Es könnte nötig sein, noch weiter die Menge des Medikamentes zu erhöhen, das hängt davon ab, wie die Ergebnisse bei 32 mg ausfallen werden.

Auch für Wave’s weitere Studie PRECISION-HD1 wird nun eine Dosis von 32 mg getestet. Aus diesem Grund werden die finalen Ergebnisse der beiden Studien - später als bisher gedacht - wahrscheinlich gegen Ende 2020 veröffentlicht werden.

Mutierte Form, wilde Form und Gesamtmenge

Verkompliziert wird das Verständnis der Ergebnisse auch durch Folgendes: Wave’s Ansatz ist es, die mutierte Form von Huntingtin zu verringern, ohne dabei das Niveau des Wild-Typs zu verändern, während Roche versucht, beide gleichmäßig zu reduzieren.

Auch wenn also beide Arten von Behandlungen eine gleich starke Reduzierung von Huntingtin bewirken würden, würde diese Aussage mehr beinhalten, als eine Prozentangabe auf den ersten Blick nahelegt. Wir wissen bis jetzt noch nicht, ob es einen Unterschied macht zeitgleich das mutierte und das wilde Huntingtin zu verringern und solange Roche mit seiner großen Studie noch nicht fertig ist, ist es unwahrscheinlich, dass wir es herausfinden.

Für uns ist das ein weiterer Grund vorsichtig zufrieden mit der Reduzierung von mutiertem Huntingtin zu sein, die uns berichtet wurde und so geduldig wie möglich auf mehr Fakten zu warten.

Bezüglich des Huntingtin Wild-Typs: was können wir darüber sagen, ob Wave’s Medikament es während der Studie unberührt gelassen hat? Bisher nicht so viel!

Aus Gründen, die mit der Seltsamkeit dieses Eiweißes zu tun haben, können wir die Konzentration von mutiertem Huntingtin zwar ziemlich genau messen, aber es gibt keine Möglichkeit, den gesunden, wilden Typ direkt im Nervenwasser zu erfassen. Wir können die Gesamtmenge von Huntingtin in der Gehirn-Rückenmarksflüssigkeit messen, das ist die mutierte und die wilde Form zusammengenommen. Als Wave diese Messung durchgeführt hatte, fanden Sie heraus, dass die Konzentration durch ihr Medikament nicht verändert wurde.

Das mag einem komisch vorkommen, denn wenn sie doch das mutierte Protein um 12% verringerten und die Menge des wilden Typs gleich blieb, dann müsste doch die Gesamtkonzentration um 6% zurückgegangen sein, oder? Wahrscheinlich ist das so, aber jede Messung ist mit einem Fehler behaftet und einfache Rechnungen können daher auf wackeligen Füßen stehen.

Was sicherlich stimmt, ist dass mit einer recht geringen Reduzierung von mutiertem Huntingtin, eine sichere Aussage über die verbleibende Gesamtmenge oder auch die Auswirkungen auf den Wild-Typ sehr schwierig sind. Zu diesem Zeitpunkt denken wir, dass man noch keine Schlussfolgerungen ziehen kann. Es braucht mehr Daten von mehr Personen bevor die Beziehung zwischen Veränderungen des Levels des mutierten Huntingtins und der Gesamtmenge im Nervenwasser von Huntington-Patienten aus diesen Studien verstanden werden kann.

Das Leben ist kompliziert

Eine Sache die wir im Rahmen dieser Neuigkeiten bemerkt haben ist eine gute Portion Spekulationen in den sozialen Medien und anderen Nachrichtenkanälen. Es scheint unter den Investoren die Meinung vorzuherrschen, dass die Ergebnisse für Wave enttäuschend sein müssten.

Wir stimmen dem nicht wirklich zu. Ihre Schlussfolgerung scheint von einem zu stark vereinfachten Vergleich der Prozentangabe zur Huntingtin-Verminderung mit den potentiell hohen Kosten einer zusätzlichen Patienten-Kohorte in der Studie herzurühren.

Tatsächlich hat das Medikament RG6042 genau den gleichen Prozess durchlaufen als es zum ersten Mal von Ionis Pharmaceuticals an menschlichen Patienten getestet wurde. Anfangs waren vier Dosierungen geplant und die fünfte, höhere Dosis wurde erst hinzugefügt, als die Studie schon weit fortgeschritten war. Der Hauptunterschied liegt hier darin, dass Wave seine ersten Ergebnisse zur gleichen Zeit wie die Erweiterung der Studie bekannt gegeben hat.

Unser Rat ist hier – wie immer – jede Spekulation mit Vorsicht zu genießen und insbesondere bei Meinungen, die in den sozialen Medien ausgetauscht werden, kritisch zu sein. Versuchen Sie, Ihre Informationen aus unterschiedlichen Quellen zu bekommen, und wenn die Lage verwirrend ist, kann das gut daran liegen, dass die richtige Antwort noch niemand kennt.

Als Wissenschaftler, die durch den Fortschritt hinsichtlich wirksamer Medikamente gegen die Huntington-Krankheit angetrieben werden, interessieren wir uns in erster Linie für Daten und Fakten. Angenommen, Wave’s Pressemeldung ist eine korrekte Wiedergabe der Versuchsergebnisse, dann liegt hier ein wichtiger Meilenstein vor: Zum ersten Mal gibt es mehrere Wirkstoffe auf der Welt, die das mutierten Huntingtin-Eiweiß im Nervenwasser von Patienten verringern können. Darüberhinaus ist es je eine Art von Medikament, die beide Formen von Huntingtin und eine Art, die das mutierte Huntingtin allein vermindert, wodurch es möglich wird, die Vorteile und Risiken der beiden Ansätze dort zu vergleichen, wo sie letztendlich zählen: bei den Huntington-Patienten.

Viele Fragen bleiben noch unbeantwortet, damit müssen wir uns jetzt abfinden. Welche ist die beste Dosis für Wave’s Wirkstoffe? Werden sie in der Lage sein, das Fortschreiten der Huntington-Krankheit zu unterbinden? Wie werden sie im Vergleich zu anderen Huntingtin-Verminderungsmethoden dastehen? Diese Fragen werden viel mehr Zeit für ihre Beantwortung benötigen und wir müssen geduldig und entschlossen die Studien begleiten und abwarten und darauf hoffen, dass sich klare Antworten daraus ergeben werden. Jetzt sind wir erstmal vorsichtig optimistisch, weil das Jahr 2020 mit diesem Silberstreif am Horizont begonnen hat.