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Neuigkeiten aus der Huntington-Forschung. In einfacher Sprache. Von Wissenschaftlern geschrieben Für die Huntington-Gemeinschaft weltweit.
Aktualisiert: vor 9 Stunden 42 Minuten

Gruppenarbeit: manche Hirnareale scheinen sich ausgelöst durch Huntingtin vor ihrem Beitrag zu drücken

30. August 2020 - 21:29
Die Auswirkung der genetischen Huntington-Mutation auf die Entwicklung des Gehirns ist eines der Hauptforschungsgebiete in der Huntington-Forschung. Eine wissenschaftliche Gruppe unter Dr. Sandrine Humbert am Grenoble Institut für Neurowissenschaften untersuchte Gewebe menschlicher Föten, um zu zeigen, dass das mutierte Huntington-Gen sehr frühe Veränderungen in der Entwicklung des Gehirns verursacht. Aber welchen Einfluss haben diese Veränderungen tatsächlich? Menschen, die mit der Mutation geboren werden, überleben und entwickeln sich offensichtlich sehr gut für viele Jahre oder Jahrzehnte, bevor die ersten Symptome der Krankheit sichtbar werden. Während also das, was die Wissenschaftler hier beobachteten, nicht sofort in negative Auswirkungen übersetzt werden kann, sollte man es dennoch mit Sorgfalt untersuchen.

Ein bisschen hiervon, ein bisschen davon

Das Huntington-Gen sorgt für die Produktion des Huntington-Eiweißes, oder Huntingtin. Im Englischen wird das Wort "Huntingtin" sowohl für das Gen als auch für das Eiweiß verwendet, was manchmal Verwirrung stiften kann.

Obwohl das Huntington-Gen bereits im Jahr 1993 identifiziert wurde, sind die Funktionen des Huntingtins noch nicht vollständig verstanden. Man fand bisher mehrere Funktionen, je nach Ort im Körper oder Zeitpunkt im Leben eines Menschen.

Noch nicht allzu lange werden die Veränderungen bei der Entwicklung des Gehirns untersucht, die durch das Huntingtin hervorgerufen werden. Wir wissen, dass noch vor der Geburt eines Menschen feststeht, ob er aufgrund einer Mutation im Huntington-Gen, später an der Huntington-Krankheit leider wird oder nicht. In den meisten Fällen leben die Betroffenen aber jahrzehntelang symptomfrei. Eines der Ziele in der Huntington-Forschung ist es, die frühesten Auswirkungen der Mutation zu verstehen und aufzuzeichnen, um die Verbindung zu den späteren Funktionsstörungen und den Huntington-Symptomen herauszufinden.

Um sehr frühe Entwicklungsfehler zu untersuchen, wurden Mausmodelle und Zellen verwendet. Die Hinweise mehren sich, dass es unterschwellige Abweichungen bei der Hirnentwicklung sowohl bei den Mäusen als auch in den Zellen gibt. Kürzlich haben wir von solchen Veränderungen in Mini-Gehirnen, 3D-Modellen der Huntington-Krankheit berichtet, Sie können es hier nachlesen.

Wie wir wissen, sind Menschen aber nunmal keine Mäuse und auch Zellen in einer Petrischale können uns nicht die ganze Geschichte darüber erzählen, was ein mutiertes Huntington-Gen im Menschen macht. Letztendlich soll aber für Menschen ein Medikament entwickelt werden und so sind die besten Modelle menschliche Zellen.

Der richtige Ort zur richtigen Zeit - ist das wichtig?

Um festzustellen, ob mutiertes Huntingtin Zellveränderungen in sehr frühen Stadien in der Entwicklung des menschlichen Gehirns verursacht, haben Wissenschaftler unter Dr. Humbert die sich entwickelnden Gehirne menschlicher Föten in der 13. Schwangerschaftswoche angesehen. So konnten sie eine Momentaufnahme in der Entwicklung anfertigen.

Insbesondere betrachteten sie den sich entwickelnden Kortex, das ist die Hirnrinde, die für viele unserer Verhaltensweisen verantwortlich ist. Im Hirngewebe von Föten mit der Huntington-Mutation zeigte sich eine langsamere Geschwindigkeit bei der Zellteilung und die Zellen befanden sich an anderen Orten im Gehirn. Das Gleiche hatte man im Mausmodell beobachtet, sodass man davon ausgeht, dass es sich hier tatsächlich um eine Huntington-bedingte Abweichung handelt.

Wenn sich eine Zelle zu einem Neuron entwickelt, bewegt sie sich durch das Gehirn. Zu diesem Zeitpunkt sahen die Forscher, dass einige dieser Zellen nicht zur richtigen Zeit am richtigen Ort waren, das Gleichgewicht im sich entwickelnden Gehirn wurde verändert.

Die Quintessenz aus der Studie ist, dass sich Zellen in bestimmten Hirnarealen aufgrund der Huntington-Mutation zu einem gewissen Zeitpunkt abweichend entwickelten. Dabei ist es wichtig zu wissen, dass der Entstehungsprozess von Gehirnzellen im Erwachsenenalter völlig anders ist als der Vorgang, der bei der Enstehung des Gehirns abläuft.

Und trotz der Unterschiede zur üblichen Hirnentwicklung entsteht auch bei vorhandener Huntington-Mutation letztendlich ein voll funktionsfähiges Gehirn.

Gruppenarbeit

Wie kann das Gehirn sich also unterschiedlich entwickeln und gleichzeitig normal funktionieren? Andere Hirnareale helfen aus! Bei einer Gruppenarbeit auf der Arbeit oder im Unterricht gibt es ja auch oft Leute, die die Arbeit für andere mitübernehmen müssen.

In der Tat haben wir bereits in anderen Studien gesehen, dass das der Fall ist. Eine neuere Studie am Menschen - die CHANGE-HD-Studie - betrachtete mithilfe von MRT die Größe verschiedener Hirnbereiche bei Kindern im Alter von 6 bis 18 Jahren. Die Kinder hatten das mutierte Gen geerbt, waren aber alle noch viele Jahre vom Ausbruch von Symptomen entfernt. Verglichen mit Kindern, die das mutierte Gen nicht in sich trugen, entwickelte sich die Größe des Striatums bei ihnen langsamer. Gleichtzeitig hatten sich bei ihnen stärkere Verbindungen zwischen anderen Hirnarealen ausgebildet. Dadurch scheint im Falle der Gen-Mutation die langsame Entwicklung des Striatums ausgeglichen zu werden, es ist als ob seine Aufgaben von anderen mitübernommen werden.

Die Struktur bestimmt nicht direkt die Funktion

Man sollte gute Teamarbeit nicht unterschätzen. Auch wenn ein Mitglied seine Aufgabe nicht vollständig erfüllt, kann sich ein Team trotzdem einspielen. Es kann lange dauern, bis es tatsächlich zu Brüchen in dieser Gruppe kommt.

Die HD-Young-Adult-Studie (HD-YAS) hat gezeigt, dass selbst 24 Jahre vor dem Ausbruch von Symptomen bei Huntington-Betroffenen noch keine Verschlechterungen in Bezug auf Denken oder Stimmungen feststellbar sind. Genaueres können Sie hier nachlesen. Auch wenn Huntingtin vom Anfang eines Lebens an zu Abweichungen von der Norm führt, sind lange keine Symptome messbar. Wahrscheinlich ist das Gehirn also in der Lage diese Abweichungen vollständig auszugleichen.

Die vorliegende Studie hilft uns wieder ein bisschen weiter unser Verständnis der Funktionen von Huntingtin zu verbessern. Gleichzeitig lernen wir auch über die Entwicklung des menschlichen Gehirns im Allgemeinen etwas dazu.

Weitere Fragen werden aufgeworfen: wie genau kann die Fehlentwicklung ausgeglichen werden und das Gehirn für so viele Jahre gesund bleiben? Könnte man die Kenntnisse dieser Mechanismen vielleicht zur Entwicklung einer Therapie verwenden? Wir gehen davon aus, dass weitere Studien folgen werden.

Vorsicht ist angebracht bei der Nutzung der Gen-Schere CRISPR

29. August 2020 - 16:45
Das Gen-Bearbeitungswerkzeug CRISPR wurde bereits als technologischer Durchbruch im Labor gepriesen und verspricht mögliche, strategische Heilung für viele genetische Erkrankungen, so wie die Huntington-Krankheit. Einige neuere Studien zeigen jedoch, dass CRISPR ungenauer zuschneidet als man zunächst dachte, sodass ungewollte Veränderungen in das Genom eingebracht werden können. Drei unabhängige Studien, die jeweils das Ziel hatten, ein einzelnes Gen zu bearbeiten, zeigten kürzlich, dass auch andere Teile der DNA auf unerwartete Weise verändert wurden.

Bisher liegen die Studien online in nicht-geprüfter Form vor. Die wissenschaftliche Begutachtung, die für eine Veröffentlichung notwendig ist, steht noch aus. Es kann sich also immer noch herausstellen, dass einige Ergebnisse oder Interpretationen fehlerhaft sind. Da es sich aber um mehrere unabhängige Studien handelt, die alle die gleiche Aussage in Bezug auf die CRISPR-Technologie treffen, haben sich wissenschaftliche Medien bereits mit dem Thema auseinandergesetzt. Wenngleich CRISPR für die Forschung sehr spannend ist, zeigt sich demnach, dass noch ein weiter Weg bis zur Anwendbarkeit in der Humanmedizin zurückzulegen ist.

Mit CRISPR können dauerhafte Veränderungen an unserer DNA vorgenommen werden

Das CRISPR-System wurde als eine Art Immunsystem in Bakterien entdeckt, mit dem sie sich gegen Viren und andere Eindringlinge verteidigen, indem sie deren Erbgut zerkleinern. Es besteht aus zwei Komponenten: einem Stück "Guide RNA", das die DNA des Eindringlings ausfindig macht und darauf hinweist und einem Enzym, das die DNA dann zerschneidet und damit zerstört. Sie können in diesem HDBuzz-Artikel mehr zu der Funktionsweise und den Herausforderungen, mit denen sich Wissenschaftler befassen, nachlesen.

Im Labor kann das CRISPR-System manipuliert werden, indem die Guide RNA verändert wird, sodass sie definierte DNA-Bereiche ansteuert. So kann das Genom an präzise vorgegebenen Stellen bearbeitet werden. Hierbei handelt es sich um permanente Veränderungen an der Erbsubstanz, die dann auch an nachfolgende Generationen weitergegeben werden. Seit seiner Entdeckung in den späten 2000er Jahren, haben sich Forscher bereits alle möglichen Anwendungen für CRISPR ausgemalt. Beispielsweise: könnte es möglich sein, die Huntington-Mutation aus den Genen von Embryos zu entfernen? Solche Ideen werden aus ethischer Sicht kontrovers diskutiert. Es gab große Schlagzeilen im Jahr 2018, als der umstrittene Wissenschaftler Hi Jiankui an der Southern University of Science and Technology in China im Rahmen seiner Experimente eine Geburt von Zwillingen mit bearbeitetem Genom herbeiführte.

Ein nicht ganz perfektes System

Die neueren Studien wurden am Francis Crick Institute in London, der Columbia University in New York City und der Oregon Health & Science University in Portland durchgeführt. Alle beteiligten Forschergruppen verwendeten CRISPR um verschiedene Bearbeitungen an gespendeten, menschlichen Embryonen vorzunehmen. Die drei Experimente zielten auf Gene in der fötalen Entwicklung ab, die zu Blindheit oder Herzproblemen führen können. In allen drei wurde festgestellt, dass diese Art der Genbearbeitung zu schwerwiegenden, ungewollten Veränderungen in anderen Teilen des Genoms führen kann. Bestandteile in der Region des angesteuerten Gens können vernichtet oder umsortiert weden. Das ist schlecht, denn unsere DNA ist ein präziser Satz von Anleitungen, wenn diese durcheinandergebracht werden, kann nichts gutes dabei herauskommen.

Die unerwünschten Effekte werden durch Schwierigkeiten bei der Reparatur der DNA verursacht, auch wenn man sich noch nicht darüber einig ist, wie genau es dazu kommt. Eine Sache, der alle Wissenschaftler zustimmen, ist jedoch dass es einen guten Grund darstellt, innezuhalten und die Konsequenzen des Einsatzes von CRISPR zu überdenken, da die Technologie wohl noch nicht so fein definiert einsetzbar ist, wie man zuvor glaubte.

Was kann CRISPR in Zukunft für die Huntington-Krankheit bringen?

Eine dauerhafte Veränderung durch CRISPR-basierted Therapien für Krankheiten wie die Huntington-Krankheit ist gleichzeitig wünschenswert und furchteinflößend. Theoretisch könnte CRISPR für die unumkehrbare Entfernung der überflüssigen CAG-Wiederholungen im mutierten Huntington-Gen bereits im Embryo eingesetzt werden. So würde die betroffene Person die Krankheit später gar nicht erst entwickeln und könnte sie auch nicht an Nachkommen weitervererben. Gleichzeitig wären ungewollte Nebenwirkungen genauso unumkehrbar und würden ebenso an die nächste Generation weitergegeben werden. Die Wissenschaftler wollen die Technologie nicht weiter in Richtung Marktreife bringen, bis sie sich absolut sicher sein können, dass sie in der Anwendung sicher ist, und wirklich nur das tut, wozu sie vorgesehen ist.

Die gute Nachricht ist, dass die Risiken der CRISPR-Technologie die Wissenschaftler wachsam gemacht haben, bevor größere Schäden angerichtet wurden. Die Forschung wird trotz der Rückschläge auch weiter davon träumen, dass CRISPR irgendwann nützlich sein kann, aber sie wird mit größerer Vorsicht vorangehen. Man wird sich überlegen, auf welche Weise Verbesserungen erreicht werden können, um unerwünschte Nebenwirkungen zu vermeiden und CRISPR dann hoffentlich in der Zukunft als unbedenkliche Therapie gegen Erbkrankheiten einsetzbar zu machen.

Huntington und Histamin: Sich um Hybrid-Rezeptoren kümmern, um stressige Ansagen im Gehirn zu unterbinden

19. Juli 2020 - 18:45
Dopamin ist ein wichtiger chemischer Botenstoff im Gehirn, der durch die Huntington-Krankheit aus dem Gleichgewicht gerät. Wissenschaftler berichteten kürzlich von einer Methode, mit der das Gleichgewicht wieder hergestellt werden kann und Symptome bei Huntington-Mäusen gelindert werden können. Sie verwendeten ein Anti-Histamin-Medikament, das sich auf Hybrid-Dopamin-Rezeptoren auswirkt. Es handelt sich um einen innovativen Ansatz für die Huntington-Therapie, dennoch sollte man jetzt nicht gleich seine Allergiemedikamente auspacken.

Neurotransmitter: das Gehirn zum Sprechen bringen

Unsere Neuronen kommunizieren mithilfe winziger Bläschen aus chemischen Stoffen von Zelle zu Zelle. Diese lebensnotwendigen Stoffe heißen Neurotransmitter. Sie lösen elektrische Signale aus, die die Aktivität des Körpers und des Gehirns steuern. Einige Neurotransmitter finden sich nur im Gehirn, andere gibt es im Herz, im Immunsystem, Darm oder anderen Körperteilen.

Die Botschaften der Neurotransmitter werden von den Gehirnzellen mittels Rezeptoren ausgelesen. Medikamente setzen häufig an diesen Rezeptoren an, die unsere Gefühle, Wahrnehmungen und Bewegungen beeinflussen. Wirkstoffe, die sich an Rezeptoren binden und Neurotransmitter blockieren oder unterstützen können eine große Bandbreite von Krankheitssymptomen behandeln: von Angststörungen und Migräne bis hin zur Steifigkeit under der Parkinson-Patienten leiden oder den überbordenden Bewegungen der Huntington-Krankheit.

Im Allgemeinen passt jede Art von Neurotransmitterstoff auf einen anderen Rezeptor. Oft verwenden Zellen allerding auch Vielzweckrezeptoren, die mehr als nur eine chemische Verbindung aufnehmen können. Kürzlich untersuchten Wissenschaftler solche Hybrid-Rezeptoren. In ihrem Fall konnten die Rezeptoren zwei verschiedene Neurotransmitter empfangen, Dopamin und Histamin. Die Forscher verwendeten ein Medikament, das die Histaminaufnahme hemmt, verringerten dadurch auch die Dopaminaufnahme und konnten so Symptome bei Huntington-Mäusen lindern.

Leider haben manche Nachrichtenkanäle daraus Überschriften gebastelt, wie man sie sonst oft für Clickbaits findet. Diese legen nahe, dass Antihistamine, die als Allergiemedikamente eingesetzt werden, eingenommen werden können, um die Huntington-Krankheit zu behandeln. Das ist so nicht richtig. Und dennoch zeigt die Wissenschaft hier einen wichtigen Zusammenhang zwischen Dopamin und Histamin auf, der für künftige Behandlungsmethoden weiter untersucht werden könnte.

Dopamin und Histamin

Es gibt über hundert Botenstoffe, die man zu den Neurotransmittern zählt. Allerdings ist eine kleinere Gruppe von ihnen für die meisten Botschaften von Neuron zu Neuron verantwortlich. Die feinen Unterschiede zwischen den Nachrichten ergeben sich dann aus den hunderten von verschiedenen Rezeptoren: sie nehmen die Neurotransmitter auf und helfen der Zelle dabei, sich für eine bestimmte Reaktion zu entscheiden. Das führt in unserem Alltag dazu, dass eine große Gruppe von Menschen auf die gleichen Neuigkeiten ganz unterschiedlich reagieren kann.

Wahrscheinlich haben Sie von dem Neurotransmitter Dopamin bereits gehört, es wird im Volksmund als "Glückshormon" bezeichnet. Und tatsächlich spielt es eine Rolle, wenn wir uns über den Gewinn in einem Spiel freuen, die korrekte Antwort auf eine Frage geben oder auch ein Bier trinken. Da es aber an eine Reihe von Rezeptoren binden kann, tritt es auch in Aktion bei der Kontrolle von Bewegungen, bei unserer Wahrnehmung und Motivation, sowie weiteren Vorgängen in Gehirn und Körper. Die verhaltens-, emotionsbezogenen und physischen Symptome der Huntington-Krankheit sind in großen Teilen auf Veränderungen bei der Übertragung von Dopamin im Gehirn zurückzuführen und auf die Verletzung oder den Verlust von den Zellen, die sich normalerweise mittels Dopamin "unterhalten".

Auch Histamin könnte Ihnen ein Begriff sein. Dieser chemische Botenstoff ist am besten dafür bekannt, dass er uns niesen lässt, wenn bestimmte Bäume blühen oder Schwellungen als Reaktion auf Insektenstiche verursacht. Viele Menschen nehmen regelmäßig Antihistaminika, um die Reaktionen ihres Körpers auf Blüten oder Haustiere zu mildern. Abgesehen von den hier angesteuerten Rezeptoren, gibt es aber noch weitere, die über das ganze Nervensystem verteilt sind - sie regeln das Aussenden von anderen Stoffen und helfen bei der Kontrolle verschiedenster Funktionen wie dem Appetit oder dem Denken. Es ist ein nicht ganz gewöhnlicher Gedanke, Histamin mit der Huntington-Krankheit in Verbindung zu bringen, die Forschung legt allerdings nahe, dass es einen Zusammenhang geben könnte.

Hybrid-Rezeptoren und Huntington-Medikamente

Die Neurotransmitterrezeptoren für Stoffe wie Dopamin und Histamin sind aus Untereinheiten aufgebaut, die man sich wie Lego-Steine vorstellen kann. Manchmal stellen unsere Zellen die Rezeptoren aus zwei unterschiedlichen Typen von Bausteinen zusammen, um einen Hybrid-Rezeptor zu erhalten, der zwei Neurotransmitter empfangen kann. Dopamin-Histamin-Hybrid-Rezeptoren wurden vor einigen Jahren entdeckt und kürzlich konnten Forscher ein Medikament verwenden, das Histamin-Rezeptoren hemmen soll, um die Dopamin-Übertragung zu beeinflussen.

Es ist bekannt, dass Dopamin sich in der Huntington-Krankheit auf mehrere Weisen eigenartig verhält. Insbesondere im Gehirnareal Striatum. Hier gibt es viele Dopaminrezeptoren und das Striatum zeigt sich besonders empfindlich gegenüber Schädigungen durch die Krankheit. Beispielsweise verlieren Huntington-Patienten nach und nach die Zellen im Striatum, die auf Dopamin angewiesen sind, um den Muskeln zu sagen, dass sie sich nicht mehr zu bewegen brauchen. Gleichzeitig nutzen anderen Zellen Dopamin, um die Muskeln anzuweisen "bewegt euch, bewegt euch!". Und aus anderen Neuronen werden extra Mengen an Dopamin ausgeschüttet, um diese Botschaft zu unterstreichen, was zu einer Überlastung der Kommunikationswege führt. Die Zellen sind gestresst und der Körper der betroffenen Person bewegt sich zu stark, aber auch anderes Verhalten und Denkmuster ändern sich.

Ein Ansatz, um die Belastung der Neuronen zu verringern und die Huntington-Symptome zu mildern, ist eine Verkleinerung der Anzahl an Dopamin-Übertragungen. Man verwendet ein Medikament, dass die Dopaminausschüttung verringert oder eines, dass die Dopaminrezeptoren blockiert. Ähnlich wirken die Medikamente Tetrabenanzine, Deutetrabenanzine und Haloperidol (auch bekannt als Xenazine, Ausedo oder Haldol) und weitere. Sie zeigen sich wirksam bei einer Reihe von Huntington-Symptomen.

Warum also, beschäftigen wir uns mit der Wechselwirkung zwischen Dopamin und Histamin? Nun, wie Sie vielleicht auch wissen, bringen die meisten Medikamente, die sich gezielt mit Dopamin befassen, einige unangenehme Nebenwirkungen mit sich wie Schlaflosigkeit, Stimmungsschwankungen oder sogar Verdauungsprobleme. Daher haben sich einige Forscher damit beschäftigt, wie Dopamin viel gezielter, an spezifischen Orten, beispielsweise im Gehirn angegangen werden kann, ohne dass es in anderen Bereichen des Körpers aufgehalten wird. Einer der Ansätze, um diese Spezifität zu erreichen, ist die Ansteuerung von Hybrid-Rezeptoren.

Gemischte Botschaft: Ruhig stellen von Dopamin mit Antihistaminika

Eine Gruppe von Wissenschaftlern aus Spanien und dem Vereinigten Königreich angeführt von Dr. Peter McCormick betrachtete also kürzlich einen Dopamin-Histamin-Hybrid-Rezeptor. Der wissenschaftliche Name des Rezeptors ist D1R-H3R-Heteromer: eine Kombination aus H3-Histamin-Rezeptor (H3R) und D1-Dopamin-Rezeptor (D1R). H3R sind wichtig bei der Steuerung von Schlafmustern und Denkprozessen. Es sind NICHT die gleichen Rezeptoren, die bei Allergien eine Rolle spielen. D1R sind die am häufigsten vorkommenden Dopaminrezeptoren im Nervensystem. Sie haben viele Funktionen, zu denen die Kontrolle von Bewegungen und bestimmten Verhaltensweisen zählt.

McCormick und seine Kollegen waren in der Vergangenheit zusammen mit anderen Gruppen an der Entdeckung von D1R-H3R-Heteromeren und der Überschneidung von Dopamin- und Histamin-Übetragung beteiligt. In neuen Experimenten zeigten sie, dass sich diese Rezeptoren überall im Gehirn junger Mäuse finden lassen, auch im Striatum. Beim Heranwachsen gesunder Mäuse blieben diese Hybridzepteroren auch erhalten, aber bei Huntington-Mäusen Begann der Verlust derselben ab einem Alter von etwa fünf Monaten. Das ist für eine Huntington-Maus in etwa kurz bevor dem Zeitpunkt, zu dem die ersten Symptome auftreten: Schwierigkeiten beim erlernen neuer Aufgaben, eine Verwirrtheit in Bezug auf Neues in ihrer Umgebung.

Im nächsten Schritt fragten sich die Forscher, ob sie Gehirnzellen vor übermässiger Dopaminübertragung schützen könnten und so die Mäuse behandeln könnten, indem sie das Histamin aufhielten. Um das zu erreichen, setzten sie ein Antihistaminikum namens Thioperamid ein, das H3-Rezeptoren blockiert. Wenn Thioperamide auf D1R-H3R-Rezeptoren landet, erhalten die Zellen nicht nur weniger Histamin-Botschaften, sondern auch weniger Dopamin. Es ist, wie wenn man irgendwo anruft und die Leitung ist besetzt.

Als die Wissenschaftler den Histamin-Blocker Thioperamid zu Huntington-Zellen, die in einer Petri-Schale gezüchtet wurden, hinzugaben, reagierten die Zellen darauf und überlebten länger als sie mit einem Dopamin-Überschuss konfrontiert wurden. In fünf-Monate-alten Mäusen, bei denen es immermoch einige D1R-H3R-Heteromere gab, konnte Thioperamid Neuronen schützen und Bewegungs- und Verhaltenssymptome der Mäuse verbessern. Allerdings gelang es bei siebenmonatigen Mäusen, die alle Hybridrezeptoren bereits verloren hatten, zwar Neuronen zu schützen, nicht aber die Symptome günstig zu beeinflussen.

Sollten Sie die Allergiemedikamente rausholen?

Die Ergebnisse der vorliegenden Studie zeigen, dass es möglich ist, die Dopamin-Übetragung zu verringern, indem Histamin gehemmt wird. Die zentralen Experimente aus dieser Veröffentlichung wurden an Zellkulturen und Mäusen durchgeführt, die Forscher betrachteten aber auch gespendete Gehirne von Menschen mit und ohne die Huntington-Krankheit. Auch hier fanden die Forscher die D1R-H3R-Heteromere und sahen, dass Menschen mit der Huntington-Krankheit diese mit der Zeit verlieren, genau wie die Mäuse. Am besten hat Thioperamid den Mäusen geholfen, als sie zum ersten Mal Symptome zeigten, was nahelegt, dass die Ansteuerung der Hybrid-Rezeptoren eher früher im Verlauf der Krankheit in Betracht gezogen werden sollte.

Sich die Überschneidung von Histamin- und Dopaminnachrichtenkanälen zu Nutze zu machen, scheint ein guter Ansatz zu sein für die Therapie der Huntington-Krankheit, der sich schon mehrere Male im Laufe des letzten Jahrzehnts gezeigt hat. Jedoch heißt es definitiv nicht, dass die Antihistaminika, die wir gegen Niesanfälle und tränende Augen einsetzen, auch Neuronen vor der Huntington-Krankheit schützen können. Denn jene Medikamente zielen auf andere Histaminrezeptoren ab, nämlich H1 (bei Medikamenten wie Benadryl) oder H2 (bei Wirkstoffen wie Pepcid AC), während Thioperamid den H3-Rezeptor blockiert.

Ein Hauptgrund, sich weiter mit diesem Ansatz zu beschäftigen, ist die Vermeidung von unerwünschten Nebenwirkungen, die die direkte Änderung des Dopaminlevels mit sich bringt. Dennoch hat auch die Ansteuerung von Histamin Nebenwirkungen und Thioperamid bildet keine Ausnahme. Es handelt sich dabei um eins der ersten Medikamente, das jemals entdeckt wurde, um Histaminrezeptoren zu hemmen und wurde schon in klinischen Studien für andere Krankheiten getestet, wo es ernste Nebenwirkungen zeigte, besonders in der Leber.

Auch wenn wahrscheinlich keine klinische Studie mit Thioperamid auf die vorliegende Arbeit folgen wird, handelt es sich hier um den ersten Nachweis, dass die Hybrid-Rezeptoren einen möglichen Angriffspunkt für eine Huntington-Medikation darstellen. In künftigen Studien wird man daher wahrscheinlich auf diese Erkenntnis zurückgreifen, um die Spezifität von Wirkstoffen, die das Gehirn schützen sollen, zu erhöhen und damit Auswirkungen auf andere Bereiche des Körpers zu minimieren. Es zeigt sich hier einer von vielen kreativen Ansätzen für eine Einflussnahme auf die Huntington-Krankheit mithilfe einer Änderung der Art und Weise wie die Neuronen kommunizieren.

Jobwechsel im Gehirn: die Umwandlung von anderen Zellen in Neuronen

12. Juli 2020 - 15:45
In der Wissenschaft ist es bereits seit einer Weile bekannt, dass die Huntington-Krankheit zu einem beschleunigten Verlust von Neuronen führt. Was wäre, wenn es eine Möglichkeit gäbe, die abgestorbenen Neuronen zu ersetzen? In einer neuen Studie gelang es Forschern dank einer verblüffenden Methode genau das bei lebenden Mäusen zu erreichen - sie verwandelten andere Hirnzellen in Neuronen und erhielten vielversprechende Ergebnisse.

Neuronen sind nicht alleine

In der Huntington-Forschung beschäftigt man sich viel mit Neuronen. Das ist auch verständlich. Neuronen sind die Zellart im Gehirn, die von der Huntington-Krankheit am meisten betroffen ist und gleichzeitig sind es genau diese Zellen, die Nachrichten austauschen, um unsere Bewegungen, Stimmungen und Erinnerungen zu ermöglichen. Sie sind wie Programmierer im Gehirn, die Information in Aktionen umsetzen.

Insbesondere Neuronen in einem Bereich des Gehirns namens Striatum - stratiale Neuronen - tendieren zu hoher Empfindlichkeit gegenüber der Huntington-Mutation. Momentan weiß man noch nicht genau, warum genau diese Zellen so empfindlich sind. Wissenschaftler wissen aber, dass Huntington-Symptome in direktem Zusammenhang mit dem Verlust der Neuronen in diesem Hirnareal stehen.

Eigentlich gibt es aber viele verschiedene Zelltypen im Gehirn. Die häufigste Art sind nicht etwa die Neuronen, sondern Gliazellen. Zu ihnen gehören wieder verschiedene Unterarten im Gehirn und im Rückenmark. Sie unterstützen, isolieren und beschützen. Sie sind wie eine Art Bodyguard des Gehirns und stellen sicher, dass andere Zellen den Schutz haben, den sie brauchen, um ihre Aufgaben zu erfüllen.

Eine Art der Gliazellen trägt den Namen Astrozyten oder Sternzellen. Aus ihnen besteht ein großer Teil unseres Nervensystems, in etwa 30%. Da man sie überall im Gehirn findet, existieren sie auch in Bereichen, in denen im Verlauf der Huntington-Krankheit Neuronen absterben, auch im Striatum. Im Gegensatz zu Neuronen beenden Gliazellen ihre Zellteilung nicht, sobald sie ausgewachsen sind, sondern behalten die Zellteilung bei.

Kürzlich haben sich Forscher den Überfluss an Gliazellen im Gehirn und ihre Reproduktionseigenschaften zu Nutze gemacht: mithilfe einer Technologie verwandelten sie Astrozyten in Mäusegehirnen in neue, funktionierende Neuronen. In unserer Analogie brachten sie also die Bodyguards dazu ihren Job mit den Programmierern zu tauschen.

Auch genannt: Neuron

Die Forschungsarbeit wurde von Dr. Gong Chen geleitet. Er war zuvor Professor an der Penn State University und leitet nun das Institute of CNS regeneration der Jinan Universität in China. Seine Gruppe beschäftigt sich mit einer Technologie der Zellumwandlung, die als direkte Konversion bezeichnet wird.

Die Methode erlaubt es den Wissenschaftlern verschiedene Zelltypen, zum Beispiel Astrozyten in Neuronen umzuwandeln, indem chemische Stoffe zugesetzt werden, die Einfluss auf die Gene nehmen, die die Rolle der Zellen bestimmen. Sie ändern sozusagen ihre Stellenbeschreibung. Es ist eine Methode, die schon häufig und seit längerer Zeit in Laboren in der Petrischale angewendet wurde.

Was war nun also besonders an dem Bericht zu dieser Studie und wieso war dem Journal Nature Communications es wert, das ganze zu veröffentlichen? Der Grund ist, dass die Forscher hier die direkte Konversion innerhalb der Gehirne von lebendigen Mäusen durchführen konnten. Mittels eines unschädlichen Virus wurden die notwendigen chemischen Stoffe zu den Astrozyten transportiert, um sie so anzuregen, dass sie ihre Funktion ändern und zu Neuronen werden. So konnten sie also einige der zahlreich vorhandenen Astrozyten in wahrscheinlich sehr wertvolle striatale Neuronen verwandeln - eine tolle Leistung!

Natürlich klingt das erst mal bedenklich: sie nutzten ein Virus? Insbesondere in Zeiten der globalen COVID-19-Krise wollen wir davon eigentlich am liebsten nichts mehr hören. In diesem Fall handelt es sich jedoch um eine wirklich unschädliche und häufig genutzte Methode. Man verwendet dabei eigentlich nur die Hülle des Virus, das meist schädliche Innenleben wurde entfernt. Wie eine Art Briefumschlag, in dem Man einen Brief mit beliebigem Inhalt stecken kann, werden in die Virushülle dann die gewünschten Anleitungen für die Zellen hineingesteckt.

Eine neue Aufgabe im Unternehmen oder ein Firmenwechsel

Eine wichtige Erkenntnis aus der Veröffentlichung ist, dass die Gesamtzahl der Astrozyten mit der Zeit nicht abnahm. Durch Zellteilung hatten sie ihre eigene Anzahl konstant gehalten, obwohl einige von ihnen abgezogen wurden, um zu Neuronen zu werden. Es handelt sich also um eine Methode, die abgestorbene Neuronen ersetzt, ohne die Astrozytenpopulation insgesamt negativ zu beeinflussen. Weiterhin konnte der ganze Prozess lokal im Striatum durchgeführt werden, genau dort, wo neue Neuronen besonders dringend gebraucht werden könnten.

Chen und seine Kollegen konnten auch beobachten, dass die neuen Neuronen genau wie die alten Signale sendeten. Sie verbanden sich mit anderen Hirnbereichen und was noch erfreulicher ist, die untersuchten Huntington-Mäuse konnten sich nach der Behandlung besser bewegen und lebten länger. All das klingt sehr vielversprechend.

Nun ist die Idee verlorene Neuronen durch neue zu ersetzen nicht neu. Was allerdings diesmal anders ist, ist, dass frühere Studien neue Zellen mittels Operationen einbrachten, man spricht hier von Zelltransplantation. In Bezug auf unseren Vergleich mit dem Jobwechsel wäre es so, als würden bei Chen und Kollegen die Zellen den Job innerhalb des gleichen Unternehmens ändern, während bei vorangegangenen Studien die Zellen einen Job in einer ganz neuen Firma annehmen mussten.

Verschiedene Forschergruppen haben mit der Zelltransplantation als Therapie gegen die Huntington-Krankheit experimentiert. Einige von Ihnen sind bereits auf dem Weg der Vorbereitung von klinischen Studien. In der jüngeren Vergangenheit verwendete man unausgereifte Zellen wie Stammzellen oder neurale Vorläuferzellen, die noch nicht völlig auf einen bestimmten Zelltyp festgelegt sind. Erst durch ihre Umgebung sollen sie die Informationen bekommen, die ihnen sagen, welche Zelltypen gebraucht werden.

Zelltransplationen zeigen Potenzial, bergen aber auch Risiken. Es gibt keine Garantie dafür, dass die Zellen sich genau zu den Arten von Neuronen ausbilden, die benötigt werden. Außerdem ist nicht sicher, ob die Zellen auf lange sicht überleben, da sie sich nicht in ihrer angestammten Umgebung befinden.

Chen konnte diese Risiken minimieren, weil seine chemischen Stoffe ganz spezifische Prozesse steuern, die Astrozyten in striatale Neuronen umwandeln. In diesem Fall ist exakt festgelegt, welcher Zelltyp am Ende entsteht und wo dieser Zelltyp entsteht.

Bereit für den großen Auftritt?

Was man bei diesem Ansatz nicht vergessen sollte, ist dass die Astrozyten aus einer Huntington-Maus stammen. Damit enthalten sie die gleiche genetische Mutation, die die Huntington-Krankheit verursacht. Die Forscher wissen bisher noch nicht genau, was das für die Lebensdauer der neuen Neuronen bedeutet.

Die Ergebnisse aus der vorliegenden Studie sind durchaus aufregend und möglicherweise handelt es sich um ein weiteres Werkzeug zur Bekämpfung der Huntington-Krankheit. Bisher handelt es sich allerdings um einen ersten Konzeptnachweis und der Weg bis in die Klinik ist noch sehr weit. Was wirklich beeindruckend ist, ist dennoch, dass durch die direkte Konversion Linderungen der Symptome bei den Huntington-Mäusen erzielt werden konnten.

Es ist wahrscheinlich, dass die Technologie bald an größeren Tiermodellen oder beispielsweise in Kombination mit Huntingtin-Verminderung erprobt wird. Sicherlich mit interessanten Ergebnissen. Wir bleiben für Sie dran!

"HD Young Adult" Studie findet den besten Startpunkt: symptomfrei mit messbaren Veränderungen

1. Juni 2020 - 15:45
Eine kürzlich abgeschlossene Studie unter Dr. Sarah Tabrizi in London untersuchte Huntington-Genträger/-innen viele Jahre vor deren vorhergesagtem Ausbruch der Krankheit mithilfe weitreichender klinischer Tests. Ziel der Studie war die Definition eines bestimmten Zeitpunktes: wann zeigt der/die Genträger/-in noch keine Symptome, weist allerdings bereits messbare Abweichungen bei relevanten Biomarkern auf.

Untersuchungen an Patient/-innen etwa 24 Jahre vor dem Ausbruch der Krankheit

Als Lesende von HDBuzz wissen Sie sicher, dass derzeit verschiedene Medikamentenstudien zur Huntington-Krankheit in der Durchführung sind. Einige der Substanzen steuern direkt das mutierte Gen oder das mutierte Protein an. Was die Forscher bisher noch nicht wissen ist, ab welchem Zeitpunkt es sinnvoll sein könnte, Betroffene mit diesen Medikamenten zu behandeln.

Wann soll eine Behandlung begonnen werden? Viele Forscher gehen davon aus, dass es sinnvoll wäre, möglichst früh zu behandeln, bevor es zum Absterben von Hirnzellen oder dem Abschwächen von Körperfunktionen kommt. Während bisher bereits bekannt war, dass emotionale oder psychische Veränderungen bereits etwa 15 Jahre vor dem Ausbruch von motorischen Symptomen auftreten können, gab es dennoch keine klare Definition, bis zu welchem Zeitpunkt ein Mutationsgenträger noch vollständig gesund ist.

Sarah Tabrizi und ihre Arbeitsgruppe machten sich daher daran, die frühesten Effekte der Huntington-Krankheit zu identifizieren. Sie wollten einen Biomarker finden, der messbar ist, auch wenn es bei den Patienten äußerlich noch zu keinerlei Beeinträchtigungen im Vergleich zu gesunden Gleichaltrigen gekommen ist. Das ist eine Schlüsselinformation, denn schließlich können die Ärzte dann später anhand dieses Biomarkers auch feststellen, ob die Therapie zu Verbesserungen führt und das bereits in den frühesten Stadien der Krankheit.

Der Name der vorliegenden Studie ist "Young Adult Study", kurz HD-YAS. Es wurden über 130 junge Erwachsene untersucht. Solche mit mutiertem und solche ohne mutiertes Huntington-Gen. Das Durchschnittsalter betrug 29 Jahre und durchschnittlich befanden sich die Mutationsgenträger/-innen etwa 24 Jahre vor dem jeweiligen Ausbruch der Huntington-Krankheit. Es handelt sich um eine der umfassendsten Studien an jungen Erwachsenen, die bisher durchgeführt wurde.

An allen Teilnehmenden wurden mannigfaltige Untersuchungen zu kognitiven und psychischen Gesichtspunkten durchgeführt. Es wurden Aufnahmen des Gehirns, Blutuntersuchungen, Nervenwasserproben, Denkaufgaben und psychologische Tests ausgewertet. Daraus ergibt sich eine sehr weitreichende Datenlage zu den Teilnehmern.

Kognitive und psychische Funktionen werden aufrecht erhalten, aber die Menge an NfL ist erhöht

Im ersten Hauptteil der Veröffentlichung geht es um die Untersuchungen mittels kognitiver und psychologischer Tests. Die Ergebnisse sind eindeutig: es konnten keine Unterschiede zwischen Mutationsgenträger/-innen und gesunden Personen festgestellt werden. Es scheint also gleichgültig zu sein, wie genau man sich Menschen mit mutiertem Huntington-Gen so lange Zeit vor dem Auftreten von bekannten Krankheitssymptomen anschaut: es gibt wirklich diese Phase, in der selbst die sensibelsten kognitiven und psychischen Tests keinen Unterschied zu Menschen ohne Mutation aufdecken können.

Die Messung der Größe verschiedener Bereiche im Gehirn sollte Aufschluss darüber bringen, wie frühzeitig sich diese verändern. Eine der am stärksten durch die Huntington-Krankheit betroffenen Hirnregionen ist das Striatum. Das Striatum besteht aus zwei Teilen, dem Putamen und dem Nucleus caudatus. Es ist bekannt, dass diese Areale bei fortschreitender Huntington-Krankheit schrumpfen, da Zellen in ihnen absterben.

Während keine Größenveränderung des Nucleus caudatus gemessen werden konnte, reduzierte sich die Größe des Putamen bei den Personen mit mutiertem Huntington-Gen, kurz der PreHD-Gruppe. Der Unterschied war jedoch gering und entsprach nicht dem vorhergesagten Zeitraum bis zum Ausbruch der Krankheit in dieser PreHD-Gruppe. Es werden noch weitere Studien nötig sein, um zu verstehen, was die hier beobachteten Veränderungen wirklich bedeuten. Keine weitere untersuchte Hirnregion wies Größenveränderungen auf.

Der zweite Hauptteil der Studie drehte sich um Biomarker - also um Werte in Proben von Patienten, die sich mit dem Fortschreiten der krankheit messbar verändern. Wie bereits in mehreren Artikeln bei HDBuzz beschrieben, ist es kritisch für Huntington-Patienten, dass solche Werte bekannt sind. Denn nur so können ihr Gesundheitszustand sowie die Wirkung von eventuellen Medikamenten genau erfasst werden.

Momentan ist einer der zuverlässigsten, bekannten Biomarker das Protein Neurofilament Light, kurz NfL. Es kann zwar in Blutplasma gemessen werden, aber die sensiblere und genauere Methode scheint die Messung von NfL im Nervenwasser zu sein. Einen Artikel von uns über NfL und seine Rolle in Huntington-Studien finden Sie hier.

HD-YAS fand heraus, dass das NfL-Niveau sowohl im Blut als auch in der Gehirn-Rückenmarksflüssigkeit bei der PreHD-Gruppe erhöht war. Da eine solche Erhöhung von Verletzungen in Gehirnzellen ausgelöst wird, bedeutet dies, dass es irgendeine Art von Stress in den Gehirnen der PreHD-Gruppe geben muss, trotz des sehr frühen Zeitpunkts der Studie in Bezug auf den Ausbruch von Symptomen.

Damit sind wir bereits bei der Schlüsselinformation aus dieser Studie angekommen: es gibt einen Zeitpunkt oder Zeitraum, in dem sich erhöhte NfL-Werte nachweisen lassen, obwohl noch keine kognitiven oder psychischen Einschränkungen bei den Betroffenen festgestellt werden konnten. Auch bei äußerlich völliger Gesundheit, kann also über Biomarker-Tests herausgefunden werden, ob beispielsweise ein Medikament wirkt. Genau darum ging es in der HD-YAS-Studie!

Was bedeuten die Studienergebnisse für das Forschungsgebiet und künftige Studien?

Insgesamt konnte HD-YAS zeigen, dass die Konzentration an NfL im Nervenwasser eine sehr frühe Möglichkeit der Erfassung von Auswirkungen der Huntington-Krankheit lange vor dem Ausbruch von Symptomen darstellt. Weiterhin wurde festgestellt, dass Bewegungs-, kognitive und psychische Funktionen bis zu 24 Jahre vor einem solchen Ausbruch nicht beeinträchtigt werden. Das freut uns!

Durch die Kombination der Ergebnisse mit denen aus Studien wie TRACK-HD, PREDICT-HD und ENROLL-HD, bildet sich langsam ein umfassendes, aussagekräftiges Bild. Kombiniert mit früheren Studien können wir dann beispielsweise ableiten, dass erste, subtile Veränderungen von Körperfunktionen etwa in einem Zeitraum zwischen 24 und 15 Jahren vor dem Ausbruch sichtbarer Symptome stattfinden.

Die Ergebnisse der Studie sind also bedeutend für das ganze Forschungsfeld, denn sie weisen auf die Existenz eines gesunden Grundzustands bei Mutationsgenträgern hin. Wenn sich herausstellen sollte, dass es am besten wäre, mit derzeit getesteten Medikamenten, vor dem Ausbruch von Symptomen mit der Behandlung zu beginnen, können wir jetzt sagen, wann dieser Zeitpunkt in etwa wäre und wie die Wirksamkeit gemessen werden kann. Es handelt sich also um eine kritische Information für die Auslegung künftiger klinischer Studien, bei denen die Krankheit letztendlich vollständig verhindert werden soll statt nur ihre Symptome zu mildern.

Ist der Zug für Sie schon abgefahren?

Es ist wichtig zu beachten, dass HD-YAS nicht aussagt, dass die Verminderung von Huntingtin nach dem Ausbruch von Symptomen ohne Wirkung ist. Diese Frage ist immernoch nicht beantwortet. Der volle Umfang der Ergebnisse aus der laufenden Tominersen-Studie (Roche, Phase III), wird den Wissenschaftlern zeigen, ob es Huntington-Patienten möglich ist, kognitive, psychische und motorische Funktionen wiederzuerlangen, nachdem sie sich verschlechtert haben. Es ist daher ausschlaggebend, die tapferen Studienteilnehmer der Tominersen-Studie weiterhin zu beobachten und die Ergebnisse abzuwarten.

Wir alle hoffen, dass es möglich sein wird, dass Huntington-Patienten auch nach dem Erscheinen von Symptomen ihre vollen Körperfunktionen zurückerhalten. Derzeit kann man das aber noch nicht sagen. Falls sich herausstellen sollte, dass Huntington-Patienten zwingend vor dem Ausbruch solcher Symptome behandelt werden müssen, können wir jetzt allerdings wenigstens sagen, wann dieser Zeitpunkt wäre, und zwar dank HD-YAS. Dadurch haben die Wissenschaftler einen Trumpf in der Hand und können gegebenenfalls wertvolle Zeit sparen.