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Neuigkeiten aus der Huntington-Forschung. In einfacher Sprache. Von Wissenschaftlern geschrieben Für die Huntington-Gemeinschaft weltweit.
Aktualisiert: vor 18 Stunden 23 Minuten

"Huntington Study Group" (HSG) Jahreskonferenz 2020: HD in Focus - Tag 2

21. November 2020 - 20:45
Auch der zweite Tag der Konferenz war vollgepackt mit Präsentationen von Huntington-Forschern und Ärzten.

Es begann mit Vaccinex, die einen Überblick über ihre Arbeit im Rahmen der SIGNAL-Studie gaben. Leider stellte sich das darin untersuchte Medikament Pepinemab als wirkungslos gegenüber den Symptomen der Huntington-Krankheit heraus und die SIGNAL-Studie konnte daher nicht ihre klinischen Ziele erreichen. Die beteiligten Forscher nehmen an, dass evtl. andere Gruppen von Patienten oder eine andere Form der Behandlung Vorteile bringen könnte, aber das müsste erst noch untersucht werden. HDBuzz hat kürzlich einen ausführlicheren Artikel zu den Ergebnissen der SIGNAL-Studie veröffentlicht.

Ein gemeinsamer Bericht von Lori Quinn (Columbia University) und Shelley Knewstep-Watkins (University of Virginia) betrachtete im Anschluss den Nutzen von Physio- und Ergotherapie für Huntington-Patienten. Während es vielen von uns geläufig ist, dass Sport und andere Formen der Aktivität generell zum mentalen und körperlichen Wohlbefinden beitragen können, gab es zur genauen Auswirkung auf die Huntington-Krankheit bis vor Kurzem keine genauen wissenschaftlichen Studien. Quinn und Knewstep-Watkins erklärten die Ergebnisse einer kürzlichen Zusammenfassung zu Physiotherapie von frühen bis hin zu späten Phasen der Huntington-Krankheit. Sie hoben dabei die PACE-HD-Studie hervor, die sich mit solchen Themen beschäftigt und die bald zum Abschluss kommen soll. Weiterhin gingen sie auf Technologie ein, die die Aktivität gut rückverfolgen lässt, sowie auf Wearable Devices, die die Motivation steigern sollen und Telemedizin, die bei der Pflege von Menschen unterstützt, wenn persönliche Termine schwierig oder unmöglich sind.

Nikolaus McFarland (University of Florida) folgte darauf mit seinem Vortrag über leichte kognitive Beeinträchtigung (engl.: mild cognitive impairment, MCI) und Demenz bei Huntington-Patienten, die Bewegungssymptome zeigen. McFarland und sein Team untersuchten Patientendaten aus der ENROLL-HD-Studie. Sie fanden heraus, dass MCI und Demenz recht weit verbreitet bei Betroffenen sind, bei denen auch Bewegungssymptome beobachtet werden. MCI zeigt sich meist schwerwiegender bei Patienten mit einer höheren CAG-Anzahl. Das Verständnis der Symptome über alle Stadien der Krankheit hinweg ist für behandelnde Ärzte und zuständige Pfleger sehr wichtig.

Für die nächste Präsentation taten sich vier Profis aus dem Gesundheitsbereich zusammen, die Erfahrungen mit der Huntington-Krankheit haben. Ein Sozialarbeiter, ein Psychologe und zwei Neurologen gaben einen Überblick über häufige Verhaltensänderungen im Laufe von Huntington. Es handelt sich dabei um sehr frühe veränderungen, die zu kennen wichtig für das behandelnde Personal und für die Angehörigen ist, sodass sie eine geeignete Unterstützung bieten können. Die Informationen aus den Erfahrungsberichten sind insbesondere für Gesundheitspersonal von Interesse, dass eher selten mit Huntington-Patienten zu tun hat.

Am Nachmittag bot die Konferenz wieder einen Überblick über aktuelle klinische Studien: eine Reihe kurzer Präsentationen von Pharmafirmen, die bereits Medikamente am Menschen testen oder vor haben dies zu tun.

* Michael Hayden (University of British Columbia) sprach über die PROOF-HD-Studie, die von einer neuen Firma namens Prilenia durchgeführt werden soll. Hier soll das Potential von Pridopidine als Behandlung von Huntington eruiert werden. Fühere Studien zu Pridopidine zeigten enttäuschende Ergebnisse. Da allerdings bei einigen Patienten Anzeichen für Verbesserungen bei Alltagstätigkeiten festgestellt wurden, will Prilenia nun mit PROOF-HD eine größere Studie zu dem Medikament durchführen. Diese Phase-III-Studie schließt mehr Patienten (etwa 500) mit ein, die sich an einem früheren Zeitpunkt in ihrem Krankheitsverlauf befinden. Sie sollen das Medikament ein Jahr lang nehmen, in der Hoffnung, dass bessere Ergebnisse erzielt werden können.

* Wave Life Sciences hat die Studien PRECISION-HD1 und PRECISION-HD2 durchgeführt, die zwei ASO-Medikamente hinsichtlich deren Fähigkeit der Verminderung des mutierten Huntingtin-Eiweißes bewerten sollen. Die gewöhnliche Form des Huntingtins wird hier nicht beeinflusst. Die Medikamente wurden bisher gut vertragen und es wurden Reduzierungen des Huntingtin-Niveaus festgestellt. Wave fügte daraufhin noch eine Kohorte zu den Studien hinzu, die eine höhere Dosis erhält. Es soll weiterhin zukünftig noch ein drittes Medikament dieser Art getestet werden, da die bisherigen zwei nicht für alle Huntington-Patienten anwendbar sind. So strebt Wave eine Behandlung für etwa 80% aller Betroffenen an.

* uniQure zeigte ein Update zu ihrer HD-GeneTRX-1-Studie, in der ihr Medikament AMT-130 getestet wird. Es handelt sich dabei um eine Gentherapie gegen Huntington, die einmalig in einer Gehirn-OP injiziert wird und zur Huntingtin-Verminderung im Gehirn führen soll. Sie gehen sehr vorsichtig vor, denn es handelt sich um die erste klinische Studie dieser Art. Die ersten beiden Patienten wurden im Juni 2020 auf die geplante Weise behandelt und es gab keine Komplikationen, sodass man im Oktober 2020 mit den nächsten beiden weiter machte. Insgesamt nehmen etwa 26 Patienten aus den USA an der Studie teil.

* Annexon Biosciences arbeitet an Wirkstoffen, die auf Proteine spezialisiert sind, die Verbindungen zwischen Neuronen entfernen. Das Entfernen der Verbindungen, das "synaptische Stutzen" ist sehr wichtig während der Entwicklung des Gehirns, bei Krankheiten wie Huntington tritt es im Erwachsenenalter aber in zu aktiver Form auf. Das Medikament ANX005 soll dieses Stutzen verlangsamen, um mehr Zellen am Leben zu erhalten. Es wurde bereits erfolgreich an Menschen mit einer Nervenkrankheit namens Guillain-Barré-Syndrom getestet. Derzeit führt Annexon Biosciences eine Phase-I-Studie mit 24 Teilnehmern durch, um herauszufinden, ob ANX005 auch bei Huntington-Patienten sicher und gut verträglich ist.

* Neurocrine Biosciences führt gerade die KINECT-HD-Studie durch, um die Effektivität des Wirkstoffes Valbenazin gegen die Überbeweglichkeit bei der Huntington-Krankheit zu erproben. Das Medikament ist bereits für Patienten mit tardiver Dyskinesie zugelassen, die ähnlich wie Huntington-Patienten an ungewollten Bewegungen des Gesichtes und der Gliedmaßen leiden. KINECT-HD ist eine 14-wöchige Studie, an der 120 Patienten im Alter von 18 bis 75 teilnehmen sollen. Nach Abschluss der Studie können die Teilnehmer mit KINECT-HD2 fortfahren, eine offene Studie, bei der alle Teilenehmenden dann das Medikament erhalten und über einen längeren Zeitraum hinweg beobachtet werden.

* Roche gab ein kurzes Update zur Phase-III-Studie GENERATION-HD1, in der ein Huntingtin-Verminderungs-Medikament namens Tominersen getestet wird. Es wurden bereits alle Teilnehmer rekrutiert, insgesamt fast 800 an über 100 Studienzentren in 18 Ländern. Diese großangelegte Studie soll über die Sicherheit, Dosis und ganz zentral über die Wirksamkeit von Tominersen gegen Fortschreiten und Verlauf von Huntington Auskunft geben. Die Ergebnisse werden im Jahr 2022 erwartet. Roche teilte auch Ergebnisse aus der offenen Verlängerungsstudie der Phase-II mit, in welcher Teilnehmende das Medikament Tominersen monatlich oder jeden zweiten Monat für ein Jahr lang verabreicht bekamen. Roche stellte hier fest, dass die reduzierte Häufigkeit der Lumbalpunktion besser vertragen wurde und dennoch zu einer signifikanten Reduzierung von Huntingtin führte.

* Azevan Pharamceuticals zeigte Daten und Zukunftspläne in Bezug auf ihren Wirkstoff SRX246. Sie untersuchen, ob das Medikament hilfreich sein kann für Huntington-Patienten, die häufig unter starker Reizbarkeit und Aggression leiden. Azevan hat dazu eine Phase-II-Studie namens STAIR durchgeführt, in der festgestellt wurde, dass SRX246 gut verträglich war und bei Huntington-Patienten die Anzahl der Aggressionsanfälle verringert hat. Gerade bereiten sie eine größere Phase-III-Studie vor. Es handelt sich dabei um das erste Medikament, dass sich speziell einem Verhaltenssymptom der Huntington-Krankheit annimmt.

* Novartis zeigte Daten zu Branaplam und Details zu ihrem Plan, diese Substanz an Huntington-Patienten zu testen. Branaplam wurde für eine genetische Krankheit entwickelt, die im Kindesalter ausbricht, die spinale Muskelatrophie. Es zeigte sich allerdings in Novartis' Studien dazu auch, dass das Medikament die Menge an Huntingtin bei den Testpersonen verringerte. Daher hat Novartis im Anschluss Versuche mit Huntington-Mäusen und an Zellkulturen durchgeführt, da sich auch hier Erfolge zeigten, starteten sie mit einer kleinen Sicherheitsstudie an gesunden Erwachsenen. Bisher war die Behandlung gut verträglich und Novartis plant eine Phase-IIb-Studie in 2021 an Huntington-Patienten im Alter von 25-75 Jahren, die bereits frühe Symptome der Krankheit entwickelt haben. Branaplam wird oral verabreicht, was die Aussicht einer regelmäßigen Einnahme angenehmer macht als beispielsweise eine Lumbalpunktion. HDBuzz veröffentlichte kürzlich einen Artikel zu den Plänen von Novartis..


Im Anschluss sprach Dr. Lauren Seeberger aus Colorado von einer Wissenschaftsinitiative namens HD-NET, bei der es sich um eine Umfrage im Jahr 2020 in der Huntington-Pflege in den Vereinigten Staaten handelt. Eine Gruppe von Ärzten, Forschern und Patientensprechern haben die Studie entworfen, um die vorherrschenden Schwierigkeiten in Pflege und Forschung zu identifizieren. Mittels Telefoninterviews mit Huntington-Experten und Leihen gleichermaßen sollen neue Möglichkeiten gefunden werden, Herausforderungen in der Huntington-Gemeinschaft anzugehen, so zum Beispiel finanzielle Fragen, mangelhafte Ausbildung von behandelnden Ärzten und Langzeitpflege.

In einer bewegenden Präsentation zum Abschluss von Tag 2 erzählte Dr. Ignacio Muñoz-Sanjuan, ein Neurowissenschaftler von der CHDI-Stiftung, über seine Arbeit als Vorsitzender von FACTOR-H. Es handelt sich um eine Organisation, die daran arbeitet, das Leiden in von Armut betroffenen Regionen in Südamerika zu lindern, wo viele Menschen von der Huntington-Krankheit betroffen sind. In ergreifenden Aufnahmen von Familien und Einzelpersonen in Venezuela und Kolumbien zeigte er die sozialen Auswirkungen der Krankheit mit dem Hintergrund extremer Armut. Er betonte, dass die Hilfe für Huntington-Patienten weit über die Entwicklung von Medikamenten hinaus geht. FACTOR-H arbeitet mit Menschen vor Ort um Grundbedürfnisse zu stillen und Medikamente zur Verfügung zu stellen. So soll an einer neuen Generation von selbstständigen und selbstbewussten Jugendlichen gearbeitet werden, die das Risiko der Huntington-Krankheit in sich tragen.

Wir danken Ihnen für Ihr Interesse.

"Huntington Study Group" (HSG) Jahreskonferenz 2020: HD in Focus - Tag 1

14. November 2020 - 14:45
Das Forschungsnetzwerk "Huntington Study Group" (HSG) beschäftigt sich ausschließlich mit der Huntington-Krankheit. Diesen Herbst fand die jährliche Konferenz 2020 statt. Gleich am ersten Tag . startete die Veranstaltung mit einem vollgepackten Programm von virtuellen Vorträgen aus der Forschung, von Ärzten und verschiedenen Firmen, die alle an Medikamenten gegen die Huntington-Krankheit arbeiten. Der Tag hielt viele faszinierende Präsentationen zu den neuesten Entwicklungen auf diesem Feld bereit.

Präsentationen zu bahnbrechenden Ideen für neue Medikamente

Der erste Vortrag wurde von Darren Monckton (University of Glasgow) gehalten. Er sprach über die Rolle von somatischer Instabilität bei der Huntington-Krankheit. Dabei geht es um eine weitere Verlängerung des CAG-Stranges auf dem mutierten Huntington-Gen im Laufe des Lebens eines Betroffenen. Man geht davon aus, dass bei einer hohen somatischen Instabilität, die Symptome von Huntington-Patienten verstärkt und früher ausbrechen lässt. Vor ein paar Monaten haben wir auf HDBuzz einen ausführlicheren Artikel dazu veröffentlicht. Monckton's Gruppe betrachtet die somatische Instabilität bei einer großen Anzahl von Huntington-Patienten mithilfe der Nutzung von Proben und Daten aus den Beobachtungsstudien Enroll-HD und Track-HD. Auf diese Weise konnten die Forscher herausfinden, dass sich die somatische Instabilität in Blutproben beobachten lässt. Dadurch wird eine Untersuchung derselben viel leichter als durch Nervenwasserentnahmen.

Als Nächste folgte Beverly Davidson (Children's Hospital of Philadelphia), die Genbearbeitungsansätze als mögliche künftige Therapien gegen die Huntington-Krankheit vorstellte. Insbesondere interessiert sich ihr Labor dabei für die CRISPR-Technologie, mit der man gezielt das mutierte Huntingtin-Eiweiß verringern und dessen wilden Typ erhalten könnte. Vielleicht haben Sie mitbekommen, dass kürzlich an die Wissenschaftlerinnen, die CRISPR als erste anwenden konnten, einen Nobel-Preis gewonnen haben. Das Forschungsfeld CRISPR beschäftigt sich mit zahlreichen neuen Entwicklungen rund um die Technologie, die sie sicher und präzise für medizinische Anwendungen machen sollen.

Höhepunkte aus Sarah Tabrizi's Leitvortrag

Den Leitvortrag der Veranstaltung hielt Prof. Sarah Tabrizi (University College London). Zunächst gab sie einen Überblick zu ihrer HD Young Adult Study (HD-YAS), über die wir auf HDBuzz bereits berichteten. In der Studie verglich man junge, symptomfreie Träger des mutierten Huntington-Gens mit einer Kontrollgruppe, um herauszufinden, ab welchem Zeitpunkt Biomarker der Huntington-Krankheit erfasst werden können. Die Teilnehmenden vor Ausbruch der Symptome zu untersuchen, sollte Anhaltspunkte geben, wann eine künftig mögliche Behandlung am besten begonnen werden soll, um die Krankheit entweder zu verlangsamen, aufzuhalten oder ihr idealerweise vorzubeugen. Die jungen Huntington-Genträger zeigen keine kognitiven oder psychiatrischen Unterschiede zu den Nicht-Genträgern. Allerdings konnten bei ihnen einige chemische Veränderungen erfasst werden. Die deutlichste Veränderung waren erhöhte Werte des Proteins "NfL" im Nervenwasser. Tabrizi und ihre Kollegen gehen davon aus, dass NfL-Werte einen guten Biomarker für das Fortschreiten der Krankheit darstellen könnten und daher auch eine Entscheidungsbasis für Ärzte in der Zukunft für den Zeitpunkt einer Behandlung.
Im zweiten Teil ihres Vortrages ging Tabrizi auf einige der vielversprechenden Therapiemöglichkeiten ein, die aktuell im Labor erforscht werden und künftig in klinischen Studien getestet werden könnten. Tabrizi hob das Eiweiß MSH3 hervor, das einen Einfluss auf das Fortschreiten der Krankheit haben könnte. MSH3 wurde ursprünglich als Treffer in der GWAS-Analyse entdeckt und dann mit großem Interesse von Forschern auf der ganzen Welt studiert. Es wurde von Tabrizi's Gruppe gezeigt, dass eine Verringerung der Menge des MSH3-Proteins, die somatische Verlängerung des Huntington-Gens in menschlichen Zellen in einer Petri-Schale verhindern kann. Aber ob eine Verringerung von MSH3 auch die Huntington-Krankheit beim Menschen aufhalten kann, muss sich noch erweisen. Eine weitere interessante Methode, von der Tabrizi berichtete, ist der Huntingtin-Verminderungsansatz der Firma Takeda, die hierfür die Zink-Finger-Techonologie einsetzen. Bei diesem Ansatz soll spezifisch das mutierte, nicht aber das gewöhnliche Huntingtin-Eiweiß reduziert werden. Zuletzt sprach Tabrizi noch die Arbeit des "HD regulatory science consortium (RSC)" an. Eine Einrichtung, die Forschungsvorhaben zur Huntington-Krankheit weltweit miteinander abstimmen will, um den Fortschritt bei der Medikamentenentwicklung zu beschleunigen.

Weitere Vorträge zu den neuesten Medikamentenentwicklungen und Daten aus klinischen Huntington-Studien

Eine Reihe von kurzen Präsentationen beschäftigte sich mit den diesjährigen Erkenntnissen und den Plänen der Arbeitsgruppen der HSG bezüglich verschiedener Themen, wie Telemedizin, die Entwicklung von digitalen Anwendungen zur Symptomüberwachung, die Erfahrungen von Neuropsychologen und Möglichkeiten die Stimmen von Patienten mit einzubeziehen.

Carlos Cepeda (University of California, Los Angeles) beschäftigt sich mit der Rolle der Hirnregion des Cortex bei der Huntington-Krankheit. Er beschrieb dort schon einige Besonderheiten, die Huntington-Patienten aufweisen, die es wiederum ermöglichen könnten, einige der Symptome in extremen Formen der Huntington-Krankheit, wie zum Beispiel der juvenilen Form, zu erklären. Jordan Schultz von der University of Iowa fuhr direkt mit diesem Thema fort und berichtete von der Beobachtungsstudie zur juvenilen Form "Kids-JHD", die sich zum Ziel setzt, mehr über die Symptomen und das Fortschreiten der juvenilen Form zu lernen.

Paul Zeun (University College London) erklärte tiefergehend etwas zu der Arbeit an der HD-YAS Studie aus Sarah Tabrizi's Gruppe. Zeun untersuchte mit seinen Kollegen verschiedene Eiweiße in Nervenwasser-Proben der HD-YAS-Teilnehmer, um Biomarker zu identifizieren. Sie sahen dabei deutlich, dass nur NfL zuverlässig genug schien, um das fortschreiten der Huntington-Krankheit bereits in den frühesten Stadien nachverfolgen zu können.

Juan Sanchez-Ramos (University of South Florida) sprach von verbesserten Vorgehensweisen bei Gentherapien für Huntington-Patienten. Derzeit ist bei einigen in der klinischen Forschung befindlichen Huntington-Therapien eine Lumbalpunktion oder gar eine Operation am Gehirn nötig. Solche Methoden sind teuer, unangenehm für die Patienten und mitunter riskant. Sanchez-Ramos und seine Kollegen haben untersucht, ob eine intra-nasale Anwendung, d. h. sich das Medikament in die Nase zu sprühen, auch funktionieren könnte. Dabei packten sie ein Huntingtin-Verminderungs-Medikament auf winzige Träger aus Nanopartikeln. Bei Mäusen konnten sie die Methode bereits erfolgreich anwenden und sie hoffen nun einen Industriepartner zu finden, der ähnliche Studien am Menschen ermöglichen würde.

Neuigkeiten von Firmen zur Entwicklung von Therapien

Der erste Konferenztag wurde mit kurzen Vorträgen von Firmen, die sich in der Huntington-Forschung betätigen abgeschlossen.

* Triplet Therapeutics hofft, mit ihrem Wirkstoff die somatische Instabilität einzuschränken. Sie führen zunächst eine reine Beobachtungsstudie namens "SHIELD-HD" durch, über die wir bereits im Rahmen unseres Berichtes vom EHDN Treffen schrieben.

* NeuExcell Therapeutics setzen auf regenerierende Wirkstoffe, die Teile des Gehirns, das durch die Huntington-Krankheit beschädigt wird, erneuern könnten. Bei Tiermodellen funktionieren ihre Therapien bereits gut und stellen bestimmte Zelltypen wieder her. Sie hoffen mit klinischen Studien am Menschen im Jahr 2022 beginnen zu können.

* Mitochon Pharmaceuticals untersuchen bekannte Substanzen, die die Mitochondrien (die Kraftwerke der Zellen) aktivieren. Sie hoffen, dass sie so die Produktion von reaktivem Sauerstoff bei Huntington-Patienten stoppen können, dem einige zerstörerische Effekte zugesprochen werden.

* Neubase Therapeutics haben ein Medikament entwickelt, dass unter Laborbedingungen Huntingtin verringern kann und von dem in Tiermodellen gezeigt wurde, dass es sich im ganzen Körper verteilt. Daher hoffen sie, das man damit die Huntington-Krankheit ganzkörperlich behandeln werden kann. Zunächst müssen allerdings noch weitere Untersuchungen an Tiermodellen vorgenommen werden, die die Huntingtin-Verminderung eindeutig zeigen.


In unserem nächsten Artikel können Sie dann lesen, worum es am Tag 2 der Konferenz ging.

Medikament zur Behandlung einer neurologischen Krankheit soll nun auch an Huntington-Patienten getestet werden

24. Oktober 2020 - 20:45
Während der Entwicklung eines Medikamentes namens Branaplam für Patienten mit spinaler Muskelatrophie (SMA), hat die Firma Novartis nun festgestellt, dass es auch für Menschen mit der Huntington-Krankheit von Nutzen sein könnte. Die amerikanische Zulassungsbehörde FDA hat dem Medikament den Status "Orphan-Arzneimittel" gegeben.

Ein fertiges Medikament... für die Huntingtin-Verminderung?

Der Farmakonzern Novartis meldete, dass die FDA dem Medikament Branaplam den Orphan-Arzneimittel-Status für die Behandlung der Huntington-Krankheit gegeben hat.

Branaplam wurde zur Behandlung der neurologischen Erkrankung spinale Muskelatrophie (SMA) entwickelt und befindet sich zu diesem Zweck immernoch in klinischen Studien. Branaplam beeinflusst die Verarbeitung von genetischen Botschaften in Zellen und kann das Niveau eines Proteins namens SMN2 in Zellen anheben. Eine größere Menge SMN2 hilft SMA-Patienten, denn bei ihnen liegt ein zu geringes Level desselben vor, was vielfach die Ursache der Krankheit ist.

Interessanterweise, zeigte sich, dass Branaplam auch den Gehalt an Huntingtin-BotenRNA und dem Huntingtin-Eiweiß herabsetzt. Genau das, was Huntingtin-Verminderungstherapien gerade versuchen zu erreichen, mit denen viele Forscher und Firmen hoffen, die Huntington-Krankheit behandeln zu können.

Die Huntingtin-Verminderungstherapien, die sich derzeit in klinischen Studien befinden, müssen über Lumbalpunktion verabreicht werden. Branaplam hingegen ist ein Medikament aus kleinen Molekülen, das in Tablettenform eingenommen werden kann. Wenn es Novartis gelingt zu zeigen, dass Branaplam wirksam gegen die Huntington-Krankheit ist, würde das bedeuten, dass die Patienten nur Tabletten einnehmen müssten, eine weitaus angenehmere Option als eine Lumbalpunktion!

Orphan-Azneimittelstatus - und was kommt danach?

Die Entscheidung der FDA, den Orphan-Status zu vergeben, geschieht meist dann, wenn ein Medikament für eine seltene Erkrankung entwickelt wird, wie etwa die Huntington-Krankheit. Durch diesen Status erhält die Firma, die den Wirkstoff entwickelt hat, in diesem Fall Novartis, Vorteile, sodass sich die Arbeit lohnt, auch wenn nur ein sehr kleiner Markt dahinter steht.

Es gibt noch eine Menge Unklarheiten für die Forscher. Wenn das Medikament in Tablettenform verabreicht wird, ist davon auszugehen, dass es im ganzen Körper wirkt, nicht nur im Gehirn. Was dadurch hervorgerufen wird, ist noch nicht bekannt. Zusätzlich ist bereits bekannt, dass Branaplam sowohl auf SMN2 als auch auf Huntingtin einen Einfluss nimmt, wahrscheinlich noch auf weitere Proteine. Die genauen Auswirkungen sind noch nicht bekannt. Ohne ein Verständnis des zugrundeliegenden Arbeitsmechanismus von Branaplam, kann so keine Vorhersage für die Wirkung bei Huntington-Patienten getroffen werden. Immerhin wurde bereits in einer Phase-I-Studie an einer kleinen Gruppe von SMA-Patienten die Sicherheit des Medikamentes demonstriert.

Novartis konzipiert gerade eine Phase-II-Studie für Huntington-Patienten, die im Jahr 2021 beginnen soll. Wir hoffen, dass wir bald Neuigkeiten davon berichten können!

Neues von der EHDN-Plenarversammlung 2020

18. Oktober 2020 - 18:45
Vergangenen September veranstaltete das European Huntington's Disease Network (EHDN) ein virtuelles Treffen mit Präsentationen der neuesten wissenschaftlichen Forschung und Statusmeldungen aus den aktuellen klinischen Studien zur Huntington-Krankheit. Forscher, Ärzte, Patienten und Interessierte konnten sich einwählen, um sich einen Nachmittag lang in englischer Sprache zu informieren oder Fragen zu stellen und sich über die kürzlichen Enticklungen in der Huntington-Forschung auszutauschen.

Die wissenschaftlichen Vorträge

Lesley Jones von der University of Cardiff in Wales hielt den ersten Vortrag, der sich mit Huntington-Forschung aus verschiedenen Labors und Gruppen auf der ganzen Welt befasste.

Frederic Saudou von INSERM in Frankreich folgte mit einer Präsentation zu den Funktionen des Huntingtin-Eiweißes. Dieses wird durch das Huntington-Gen produziert und ist bei Huntington-Patienten mutiert. Es handelt sich um eines der größten Eiweißmoleküle in unserem Körper und es verbindet sich mit vielen anderen Proteinen in der Zelle, wodurch es nicht leicht ist, es zu erforschen. Saudou's Labor interessiert sich für die Rolle des Huntingtins beim Transport von kleinen Bläschen namens Vesikel in Nervenzellen. Es handelt sich dabei um einen kritischen Vorgang für die Funktion des Gehirns. Mit der sogenannten "Gehirn-auf-einem-Chip"-Technologie, können sie beobachten, wie sich die Vesikelbewegungen bei Huntington-Patienten verändern. Sie können auch erforschen, wie Gehirnzellen sich untereinander austauschen.

Als Nächster präsentierte Darren Monckton von der University of Glasgow in Schottland ein Update aus der Forschung seiner Arbeitsgruppe zu somatischer Expansion. Wie wir hier kürzlich berichteten, wird die somatische Verlängerung des Huntington-Gens mit der Schwere der Krankheit in Verbindung gebracht. Eine steigende Anzahl von CAG-Wiederholungen in bestimmten Zellen und Gewebetypen kann zu einem früheren Ausbruch von Symptomen führen. Wissenschaftler haben weiterhin herausgefunden, dass kleine Abweichungen in den Genen, die für die DNA-Reparatur zuständig sind, den Grad der somatischen Expansion beeinflussen können. Hierbei beruft man sich auf Studiendaten des gesamten Genoms, die zeigen, dass kleine Veränderungen in den DNA-Reparaturgenen einem früheren Ausbruch von Huntington-Symptomen hervorrufen können. Den genauen Mechanismus dahinter zu verstehen, könnte viele Möglichkeiten für die Entwicklung neuer Therapien gegen die Huntington-Krankheit bieten.

Hilal Lashuel von EPFL in der Schweiz zeigte daraufhin neue Erkenntnisse aus seinem Labor, die sich auf ein Gen namens TBK1 bei der Huntington-Krankheit beziehen. TBK1 ist in der Lage, das Huntingtin-Eiweiß mit einer speziellen Markierung zu versehen, man spricht von Phosphorylierung. Solange diese Markierung durchgeführt wird, konnte man in Huntington-Labormodellen beobachten, dass Nervenzellen höhere Überlebenschancen haben. Wohingegen die fehlende Markierung zu geringeren Chancen führt. Eine gezielte Aktivierung des TBK1-Gens könnte daher eine neue Art der Behandlung der Huntington-Krankheit darstellen.

Abschließend für die Vorträge aus der Grundlagenforschung, sprach George McAllister von der CHDI-Foundation in den USA über vielversprechende, neue orale Therapien der Huntingtin-Verminderung. Es gibt zwar noch keine klinischen Studien, allerdings beschäftigen sich gleich mehrere Unternehmen, unter ihnen Novartis und PTC, mit diesem Ansatz, der es später möglich machen soll, Medikamente gegen die Huntington-Krankheit in tablettenform einnehmen zu können. So sollen Lumbalpunktionen oder gar Injektionen direkt in das Gehirn, die aktuell die verwendeten Methoden bei klinischen Studien darstellen, vermieden werden. Dadurch wird das Einnehmen der Medizin nicht nur viel leichter, sondern es kann auch gleich der ganze Körper damit versorgt werden. So wird zusätzlich die Kontrolle der Wirksamkeit des Medikamentes - beispielsweise durch Blutentnahme - vereinfacht. Ziel ist es, den Effekt der Wirkstoffe umkehrbar zu gestalten, sodass ein Abbruch der Therapie möglich ist.
Natürlich müssen hier viele Faktoren beachtet werden: ist es angemessen, den gesamten Körper zu behandeln oder könnte dies zu unerwünschten Nebenwirkungen führen? Sowohl präklinische als auch klinische Studien müssen folgen, die hoffentlich Antworten auf diese Fragen geben können und freilich wird HDBuzz darüber berichten.

Neues aus Medikamenten- und Beobachtungsstudien

Jean-Marc Burgunder von der Universität Bern moderierte den zweiten Teil des Nachmittags, der sich mit laufenden klinischen Studien zur Huntington-Krankheit befasste.

Den ersten Vortrag in diesem Teil hielt Sarah Tabrizi vom University College London. Sie gab Einblicke in die offene Verlängerung der Tominersen-Studie, dem Huntington-Medikament, das von Roche entwickelt wird. Bei dieser offenen Verlängerung der Phase-I-Verträglichkeitsstudie, wird die Langzeitsicherheit des Medikamentes mithilfe einer kleinen Gruppe an prä-manifesten Huntington-Patienten über einen Zeitraum von 15 Monaten hinweg ausgewertet. In der Phase-I-Studie selbst wurde damals unter anderem festgestellt, dass eine Verabreichnung von Tominersen nur alle zwei Monate immernoch zu einer ausreichenden Verringerung von Huntingtin führt und dass es in diesem Rhythmus gleichzeitig zu weniger unerwünschten Nebeneffekten kommt. Daher ist die Folgestudie GENERATION HD1, die die Wirksamkeit von Tominersen zeigen soll, nun von vornherein auf eine Lumbalpunktion alle 8 Wochen ausgelegt worden. Man weiß bereits, dass das Medikament zur Huntingtin-Verminderung in der Lage ist, was in den Kliniken bisher über das Nervenwasser als Annäherung für die tatsächliche Konzentration im Gehirn, messbar ist. Die offene Frage ist, ob sich dadurch auch die Symptome der Huntington-Patienten verbessern. Die Aufnahme von Freiwilligen für die Studie GENERATION HD1 ist bereits abgeschlossen und wir alle sind den 791 Huntington-Patienten weltweit dankbar, die sich für die Teilnahme an dieser ausschlaggebenden Studie bereiterklärt haben. In der derzeitigen Covid-19-Pandemie, meldet Roche, dass hart daran gearbeitet wird, jegliche Aufschübe zu vermeiden, während gleichzeitig vermehrt auf die Sicherheit von Klinikpersonal und Huntington-Familien geachtet wird.

Als Zweite berichtete Anna Heinzmann (ICM Institut du Cerveau, Frankreich) vom letzten Stand der PRECISION-HD-Studie. Dabei handelt es sich um eine weitere Huntingtin-Verminderungsstudie, die von der Firma Wave durchgeführt wird. Wave's Ansatz ist die gezielte Absenkung der Konzentration des mutierten Huntingtin-Eiweißes im Gehirn, während die gewöhnliche (wilde) Form des Huntingtins erhalten bleibt. Es könnte sich dabei um die bevorzugte Herangehensweise handeln, allerdings kommt diese Behandlung derzeit nur für etwa 2/3 aller Huntington-Patienten in Frage, denn sie benötigt einen speziellen Code in der mRNA, den das Medikament finden kann, um dadurch gezielt die mutierte Form der mRNA anzusteuern. Wave konnte bereits die Sicherheit ihrer Methode feststellen und plant für das erste Quartal 2021 die Herausgabe von Neuigkeiten zur Wirksamkeit desselben.

Daraufhin gab es eine Präsentation zur "SHIELD HD" Beobachtungsstudie, die von der Firma Triplet Therapeutics durchgeführt wird. Hierzu erklärte Anne Rosser von der University of Cardiff, Wales, die Bedeutung der Studie für die Konzeption künftiger klinischer Studien, die sich mit der DNA-Reparatur beschäftigen sollen. Triplet konnte in Huntington-Mausmodellen zeigen, dass die Reduzierung bestimmter DNA-Reparatureiweiße, die somatische Verlängerung des mutierten Huntington-Gens unterbinden kann. Über die somatische Verlängerung möchte Triplet mit dieser Methode auch die der Huntington-Krankheit zugrundeliegende Pathologie treffen. Die derzeitige Beobachtungsstudie wird von Triplet durchgeführt, um das Design künftiger klinischer Studien zu ihren Wirkstoffen zu ermöglichen und die besten Möglichkeiten der Messung der Wirksamkeit auszuloten. Die teilnehmenden Huntington-Patienten werden zwei Jahre lang mithilfe verschiedener Methoden untersucht, so werden Daten and Proben gesammelt, deren Auswertung zur Erreichung des Ziels führen soll.

Prof. Landwehrmeyer von der Universität Ulm war danach an der Reihe und sprach über "PROOF HD", eine Studie, die das Potential des Medikamentes Pridopidin als Behandlung für die Huntington-Krankheit auswerten soll. Pridopidin kann die Dopaminsignalfunktion in Nervenzellen beeinflussen und wurde bereits in klinischen Studien an Huntington-Patienten getestet. Die bisherigen Studien brachten zwar enttäuschende Ergebnisse, aber in der neuen Studie soll durch einen Behandlungszeitpunkt im frühen Krankheitsstadium und durch einen längeren Behandlungszeitraum evaluiert werden, ob bessere Ergebnisse erzielt werden können.

Dr. Ralf Reilmann vom George-Huntington-Institut in Münster zeigte das Neueste zur Uniqure-AAV-Gentherapie, die wie die beiden vorangegangenen eine Huntingtin-Verminderungstherapie ist. Mit dem Medikament AMT-130, das Uniqure bei einer einmaligen Operation direkt ins Gehirn injiziert, wird die DNA unumkehrbar verändert und die Produktion von Huntingtin unterbunden. Die Forscher haben bereits erfolgreich gezeigt, dass die Behandlung bei Tiermodellen wie Ratten, Schweinen und Affen sicher ist und das Huntingtin-Niveau effektiv verringert. Die laufende AMT-130-01-Studie überträgt die Erfahrungen nun auf den Menschen und soll hier nun auch die Sicherheit und Wirksamkeit überprüfen. 26 Patienten werden die Behandlung erhalten und in Huntington-Kliniken weltweit genau beobachtet werden. Derzeit werden noch Teilnehmende in den USA aufgenommen.

Anne-Catherine Bachoud-Levi von INSERM in Frankreich folgte darauf mit einer Präsentation zur klinischen Studie "MIG HD". Die Studie untersuchte den Einsatz von Stammzellen zur Behandlung der Huntington-Krankheit und lief über mehr als ein Jahrzehnt. Leider konnte die Huntington-Krankheit nicht erfolgreich behandelt werden. Aber die Forscher konnten zumindest viel über die besten Verfahrensweisen zur Stammzellentransplantation lernen. Seit der Beendigung der Studie gab es große Durchbrüche was unser Verständnis von Stammzellen angeht. Bachoud-Levi und ihr team hoffen, dass neue Stammzelltherapien eventuell in der Zukunft in der Lage sind, Huntington-Patienten zu helfen.

Der letzte Vortrag des Tages kam von Hugh Rickards von der University of Birmingham, England. Er erzählte vom "Huntington's equal access to effective drugs (HEATED)"-Programm. Einem Programm also, dass einen gleichberechtigten Zugang aller zu wirkungsvollen Medikamenten in der Zukunft sicherstellen soll. Da die Anzahl der vielversprechenden Behandlungsansätze in klinischen Studien zunimmt, steigt auch die Erwartung, dass es tatsächlich zur Zulassung von Huntington-Medikamenten kommen könnte. Allerdings ist es recht wahrscheinlich, dass solche Medikamente sehr teuer sein werden, sodass sie sich nicht alle Huntington-Patienten werden leisten können. Rickards wertet die Herausforderungen bei der Verfügbarkeit und Leistbarkeit solcher Medikamente aus, um feststellen zu können, wie möglichst vielen Patienten der Zugang zu ihnen ermöglicht werden kann, sobald sie vorhanden sind.

Online Abrufen

In englischer Sprache lassen sich die Vorträge noch jederzeit auf der Seite der EHDN anschauen. Weiterhin finden sich auf englisch alle laufenden klinischen Studien auf der Website HD Trial Finder.

Schlechte Nachrichten von der SIGNAL-Studie: Pepinemab hat keinen Einfluss auf Huntington-Symptome

26. September 2020 - 17:45
Die klinische Studie namens "SIGNAL" hatte das Ziel, das Medikament Pepinemab an Menschen mit frühen Stadien der Huntington-Krankheit zu testen. Die Zusammenfassung der Ergebnisse wurde jetzt veröffentlicht und zeigten leider, dass Pepinemab nicht wie gehofft die Krankheit nicht verlangsamte und die Symptome auch nicht eindämmen konnte.

Worum handelte es sich bei der SIGNAL-Studie und wer nahm teil?

Die SIGNAL-Studie wurde im Jahr 2015 von der Firma Vaccinex gestartet. Die Ausrichtung der Studie sah vor, das Medikament Pepinemab (auch "VX15") auf Verträglichkeit und Wirksamkeit zu testen. Dazu wurden Veränderungen im Gehirn sowie Denk-, Beweglichkeits- und Verhaltensschwierigkeiten untersucht. In der kürzlich veröffentlichten Zusammenfassung der Ergebnisse wird mitgeteilt, dass Pepinemab nicht in der Lage war, für Menschen mit der Huntington-Krankheit Vorteile zu bringen.

Bei allen 301 Teilnehmenden handelte es sich um Huntington-Mutationsgenträger. Einige von Ihnen zeigten bereits Chorea, die typischen Bewegungssymptome der Huntington-Krankheit, andere noch nicht. Medizinische Fachbegriffe für diese Stadien sind "früh-klinisch manifest" bzw. "subklinisch".

In Huntington-Studien werden häufig Patienten im frühen, klinisch manifesten Stadium untersucht. Sie zeigen Bewegungssymptome, an denen in der Vergangenheit der Ausbruch der Huntington-Krankheit festgemacht wurde. In diesem Stadium können Veränderungen der Symptome und die Geschwindigkeit, in der sie sich entwickeln, besonders zuverlässig beobachtet werden. Wir schulden den Teilnehmenden der Studie eine Menge, denn sie waren mutig und großzügig, indem sie sich für die Studie zur Verfügung stellten. Auch wenn die Ergebnisse enttäuschen sind, können wir sehr wertvolle Informationen bezüglich des Fortschreitens der Krankheit und über das Medikament Pepinemab daraus ziehen. Dieses wird nun auch für den Einsatz gegen Alzheimer und bestimmte Krebsarten getestet.

Was geschah während der Studie?

Es gab zwei Gruppen in der klinischen Studie, bezeichnet als "Kohorte A" und "Kohorte B". Kohorte A begann mit der Studie und schloss sie auch als erste ab, ihre Teilnahmedauer war außerdem kürzer. Kohorte B war die größere Gruppe, die Teilnehmenden wurden über einen längeren Zeitraum hinweg beobachtet und erhielten leicht abweichende Behandlungen. Die Ergebnisse der Kohorte A wurden bereits im Jahr 2018 veröffentlicht: eine Analyse von Aufnahmen des Gehirns legte nahe, dass Pepinemab gegen das Schrumpfen des Gehirns helfen könnte. Kürzlich veröffentlichte die Firma Vaccinex dann die Ergebnisse von Kohorte B, die die Hoffnungen leider nicht bestätigen.

Alle Teilnehmenden suchten die Studienkliniken ein Jahr lang monatlich auf, um eine Infusion zu bekommen. Die Hälfte von ihnen erhielt Pepinemab, die andere als Placebo eine Art Kochsalzlösung. Viele Klinikbesuche schlossen Tests und Untersuchungen wie Blutuntersuchungen, MRT-Messungen, Lern- und Erinnerungs- und körperliche Übungen mit ein. Um verfälschende Einflüsse auf die Ergebnisse aus diesen Tests zu vermeiden, wussten weder die Teilnehmenden noch das klinische Personal, wer das Medikament oder wer den Placebo erhielt. Man spricht von einer Doppelblindstudie, der "Goldstandard" für die Medikamentenerprobung.

Nach dem ersten Jahr kamen die Teilnehmenden weierhin für sechs Monate oder bis zu zwei Jahre zu Untersuchungen in die Kliniken und ihre Gesundheit, Wohlbefinden und ihre Fähigkeiten wurden beobachtet und mit der Situation während der Studie verglichen. Dann analysierten Statistiker die erhaltenen Daten und im Anschluss teilte Vaccinex die Ergebnisse der Öffentlichkeit mit.

Die Planung einer klinischen Studie

Um die Ergebnisse aus der SIGNAL-Studie in einen Zusammenhang zu stellen, hilft es, zunächst die Schritte nachzuvollziehen, die vollzogen werden, um eine Medikamentenstudie für die Huntington-Studie zu planen. Es handelt sich dabei um einen langen Weg. Pharmafirmen berücksichtigen ihre Labordaten (Testdaten aus Zellkulturen und Tieren) genauso wie den Rat von vielen Experten aus ihrem Bereich, wie Ärzten, spezialisierten Wissenschafltern, Statistikern und den Huntington-Familien. Daraufhin entscheiden sie sich für Schlüsselziele, bezeichnet als primäre Endpunkte. Dabei handelt es sich um die zentralen Messwerte, die während der Studie erhoben werden und anhand denen später entschieden wird, ob das Medikament für eine erfolgreiche Behandlung von Huntington-Patienten geeignet ist.

Abhängig vom Medikament und den Zielen der Studie, könnte es sich hierbei um messbare Veränderungen in der Bewegung der Teilnehmer handeln oder um die Stärke ihrer Depression oder Angstzustände oder auch um Alltagsfähigkeiten. Bevor die Studie beginnt, bewerben sich die Planer dann bei Gesundheitsbehörden, wie der FDA in den USA oder der EMA in Europa, um zu erklären, warum sie ihre primären Endpunkte so festgelegt haben, was die Teilnahme an der Studie im Detail beinhaltet und wie die erhaltenen Daten analysiert werden sollen.

Wenn das Medikament die primären Endpunkte nicht erreicht, so hat ist damit gezeigt, dass es unwirksam ist. Leider ist das bei der SIGNAL-Studie der Fall.

Welche Ergebnisse lieferte die SIGNAL-Studie?

Zusätzlich zur Betrachtung der Sicherheit und der Nebenwirkungen des Medikaments Pepinemab, gab es in der SIGNAL-Studie zwei primäre Endpunkte, die sich auf die kognitiven Fähigkeiten und den allgemeinen Gesundheitszustand der Teilnehmenden bezogen. Es gab einen für den ersten der beiden einen Satz von Denktests, um das Erinnerungsvermögen, Planungsfähigkeiten und das Lernverhalten zu überprüfen. Der zweite primäre Endpunkt war eine Auswertung der durchführenden Ärzte, die eine Zusammenfassung des Befindens der Patienten im Laufe der Studie erstellten und dabei ihre Gesundheit, ihr Verhalten und ihre Alltagstauglichkeiten betrachteten.

Am Ende der SIGNAL-Studie wurde Pepinemab nun als sicher und verträglich eingeordnet (kaum schwerwiegende Nebenwirkungen), jedoch konnte bei den Patienten, die das Medikament bekamen keine Verbesserung der Symptome im Vergleich zu den Placebo-Kandidaten festgestellt werden, weder bei den Denkaufgaben noch in den ärztlichen Berichten. Daher heißt die Überschrift zu sämtlichen Meldungen in Bezug auf die SIGNAL-Studie nun: "gescheitert".

Allerdings gehen einige Berichte auch darauf ein, dass Pepinemab dennoch mögliche kognitive Verbesserungen unterstützen könnte. Das kommt daher, dass die Gruppe der Teilnehmenden, die Pepinemab erhielt, leichte Besserungen bei manchen Denk- und Organisationsaufgaben zeigte, beispielsweise die zeitliche Abfolge zu planen, um Objekte aus einer Konfiguration in eine andere zu bringen oder die Geschwindigkeit beim Fingertippen zu kontrollieren. Die Verbesserungen erreichten aber keine statistische Signifikanz, sind mathematisch also nicht von den Ergebnissen der Placebo-Gruppe unterscheidbar. Um dennoch von einem Erfolg berichten zu können, ist die Rede oft von einem Trend in Richtung Wirksamkeit, in etwa so als ob man sagen würde, die Studie war fast erfolgreich. Das ist sehr frustrierend für die gesamte Huntington-Gemeinschaft.

Was kann man aus einer gescheiterten Studie lernen?

Kann Pepinemab vielleicht doch noch anderen Betroffenen der Huntington-Krankheit helfen oder Menschen mit anderen Leiden? Vielleicht. Vielleicht hätte eine Studie an einer höheren Teilnehmerzahl, einem anderen primären Endpunkt oder einem Fokus auf Menschen mit stärkeren Symptomen andere Ergebnisse hervorgebracht. Man könnte das noch ein bisschen zu weiter treiben, letztendlich benötigen Huntington-Patienten aber eine Behandlung die ihnen hilft und keine die ihnen fast hilft. Eine Behandlung, die mathematisch signifikant und klinisch nützlich ist, wird die Ergebnisse bei kognitiven Tests in Studien verbessern, Symptome mildern oder die Krankheit insgesamt verlangsamen.

Das eigentliche Ziel von Pepinemab im Körper ist ein Rezeptor, der Botschaften von einem Molekül namens Semaphorin 4D (SEMA4D) empfängt. SEMA4D reagiert teilweise auf Entzündungen im Körper, wenn ungewollt eindringende Substanzen abgewährt und entfernt werden. Hier gibt es auch Überreakionen, die in vielen neurologischen Krankheiten und bei Krebs ein Problem darstellen. Weil SEMA4D's Rolle nicht spezifisch bei der Huntington-Krankheit auftaucht, äußerten sich schon früh einige Forscher und Huntington-Experten skeptisch zur Entscheidung Pepinemab ausgerechnet bei Huntington-Patienten zu testen. Die Hoffnung war jedoch, dass die Blockierung von SEMA4D mit der Hilfe von Pepinemab die Entzündungswirkungen im Gehirn von Huntington-Patienten reduzieren kann und so die Gesundheit und das Wachstum von Hirnzellen erhalten bzw. Symptome lindern kann.

Die Hoffnungen wurden aber nicht erfüllt und daher gilt die Studie als gescheitert. Reine Zeitverschwendung war sie dennoch nicht und die Mühen aller Teilhaber waren nicht umsonst. Alle gut gemachten klinischen Studien sind so ausgelegt, dass sie uns mehr Informationen über das Medikament aber auch über die Krankheit geben, egal ob die Endpunkte tatsächlich erreicht werden. In der Tat sind die Blutproben und die Jahre der sorgfältigen Datensammlung außerordentlich wertvoll für das Verständnis des Fortschreitens der Huntington-Krankheit und die Ergebnisse der SIGNAL-Studie nutzen den kommenden Studien von Pepinemab für Alzheimer und Krebserkrankungen.

Was kommt als Nächstes?

Es ist möglich, dass der Ansatz mit SEMA4D bei Demenz Anwendung finden kann, wo das Erinnerungsvermögen anders beeinträchtigt wird, oder bei Krebs, wo andere Entzündungsvorgänge vorherrschen. Gut geplante Studien werden uns noch verraten, ob das möglich ist. SIGNAL-AD ist beispielsweise die Alzheimer-Studie zu Pepinemab, die gerade mit der Rekrutierung von Teilnehmenden begonnen hat. Vaccinex sagte, es könnte auch eine größere oder spezifischere Studie zur Huntington-Krankheit folgen, allerdings ist es in der näheren Zukunft eher unwahrscheinlich.

Glücklicherweise haben wir eine vielschichtige und sehr aktive Huntington-Forschungs-Pipeline, in der sich Gentherapien befinden, die gezielt die Ursache der Krankheit ansteuern, sowie weitere Therapien, die sich mit Huntington-spezifischen Symptomen auseinandersetzen. Auf jede gescheiterte Studie schauen wir daher dennoch mit Dankbarkeit gegenüber denen zurück, die den Wissenszugewinn über die Huntington-Krankheit möglich gemacht haben und erwarten gespannt die Ergebnisse von noch laufenden und zukünftigen Studien.

Wenn Gene instabil sind: Augenmerk auf somatische Instabilität bei der Huntington-Krankheit

20. September 2020 - 18:45
Was ist somatische Instabilität?

Man möchte meinen, dass die DNA eine feste Blaupause ist, ein überspannender Plan für die biologischen Bausteine, die unsere Zellen, Organe und den ganzen Körper zusammensetzen. Aber wie jeder wirklich gute Plan, ist die DNA eigentlich dynamisch und anpassbar. Sie wird ständig als Vorlage für die Erstellung der RNA benützt, die wiederum für die Bildung der Eiweiße, aus denen wir bestehen, benötigt wird. Aus diesem Grund wird die DNA ständig überprüft, instand gehalten und repariert. Es gibt in unseren Zellen eine ganze Mannschaft von DNA-Reparatur-Proteinen, deren Hauptaufgabe es ist, sicherzustellen, dass die DNA in einem Topzustand bleibt.

Allerdings macht das Reparier-Team manchmal Fehler. Insbesondere dann, wenn die DNA schon ein Problem hat, beispielsweise die Huntington-Mutation - eine zu hohe Anzahl an CAG-Wiederholungen auf dem Huntington-Gen. Solche sich lange wiederholenden DNA-Abschnitte können schwer instandzuhalten sein. Haben Sie zum Beispiel mal versucht eine großen Stadtplan in sein Ausgangsformat zurückzufalten und dabei kam ein viel dickerer Papierstapel heraus als er ursprünglich war? Wenn bei der DNA-Reparatur etwas schief läuft, können sich wiederholende Sequenzen ihres Codes instabil werden. Bei der Huntington-Krankheit führt das dazu, dass im Laufe des Lebens einer Person in bestimmten Körperzellen zu der ohnehin schon erhöhten Anzahl von CAGs immer neue Wiederholungen dazu kommen. Dieses Phänomen heißt somatische Instabilität.

Je mehr Wiederholungen, desto toxischer verhält sich das Eiweiß Huntingtin, es verklumpt in Gehirnzellen und stört normale Funktionen. Die sich steigernde Anzahl an CAGs könnte daher dazu führen, dass die Krankheit Menschen stärker betrifft, je älter sie werden. In den vergangenen Jahren haben große Genstudien gezeigt, dass es durch die somatische Instabilität zu einem früheren Auftreten von Symptomen kommen kann. Die Forschung beschäftigt sich nun genauer mit der Frage wann, wo und warum somatische Instabilität auftritt. Mit diesem Wissen ausgerüstet, haben sie bereits begonnen die Werkzeuge und Medikamente zu entwickeln, die die Instabilität bekämpfen sollen und neue Firmen wurden gegründet, die sich Medikamententests für Betroffene zum Ziel gesetzt haben.

Wann tritt somatische Instabilität auf?

Die Huntington-Krankheit beruht auf einer bekannten genetischen Ursache. Erwachsene können sich entscheiden, eine Blutuntersuchung durchführen zu lassen, wenn sie herausfinden wollen, ob ihre Symptome auf die Huntington-Krankheit zurückzuführen sind oder ob sie später in ihrem Leben daran erkranken werden. Das Ergebnis der Untersuchung verrät die Anzahl von CAG-Wiederholungen auf dem Huntington-Gen. Da jeder zwei Kopien des Gens erbt, ein von jedem biologischen Elternteil, zeigt sich bei Mutationsgenträgern fast immer eine "normale" Kopie (10 bis 26 CAGs) und eine mutierte Kopie (36 bis 40 oder mehr CAGs). Man findet diese beiden Kopien in jeder einzelnen Körperzelle. Mehr zu den Wiederholungen erklärten wir auch in diesem HDBuzz-Artikel.

Ein Mutationsgenträger hat auf dem mutierten Gen nicht zwangsweise die gleiche Anzahl von CAGs wie sein betroffenes Elternteil. Mitunter könnte ein Vater 40 CAGs haben, sein Sohn 41 und seine Tochter 48. Von der Anzahl hängt das Alter des Ausbruchs ab, daher könnten diese engverwandten Personen in ganz unterschiedlichen Lebensphasen beginnen, Symptome zu zeigen. Bei dieser Änderung der Anzahl von CAG-Wiederholungen spricht man auch von "Keimbahn-Instabilität".

Somatische Instabilität unterscheidet sich davon, da sie im Laufe des Erwachsenenlebens und nur in bestimmten Bereichen des Körpers auftritt. Beispielsweise würde bei einer 25-jährigen Person im Blut eine Anzahl von 42 CAGs gemessen. Wenn der Test viele Jahre später wiederholt würde, käme man wahrscheinlich immernoch zu demselben Ergebnis. Das hängt damit zusammen, dass somatische Instabilität in Blutzellen selten ist. Dank außergewöhnlicher Menschen, die nach dem Tod Ihre Gehirne der Forschung zur Verfügung stellen, können wissenschaftler aber somatische Instabilität im Gehirn untersuchen. Daher wurde bekannt, dass bei einer Person, die mit 25 Jahren im Bluttest 42 CAGs aufwies, zur Zeit ihres Todes etwa 30 Jahre später in einigen Gehirnzellen 45, 60, 100 oder sogar 1000 CAGs entstanden sein können.

Welche Gene beeinflussen somatische Instabilität und warum ist das von Interesse?

In den vergangenen Jahren konnten durch Gen-Studien an tausenden Huntington-Betroffenen wichtige Erkenntnisse zur somatischen Instabilität und DNA-Reparatur gewonnen werden. Darunter Anzeichen dafür, dass die kontinuierliche Verlängerung des CAG-Stranges zu einem früheren Ausbruch von Symptomen führen kann. Oder, dass Unterschiede von nur einem Buchstaben im DNA-Reparaturgen das Ausbruchsalter mitbestimmen können. Eine große Studie vor ein paar Jahren zeigte, dass Betroffene mit nur leicht unterschiedlichen Versionen des DNA-Reparaturgens "FAN1" zu deutlich verschiedenen Zeitpunkten Symptome entwickelten.

FAN1 trägt gewöhnlich zur DNA-Reparatur bei, indem es hilft, Stränge der Doppelhelix zu trennen, die sich verklebt haben. Ohne FAN1 scheint die Vervielfältigungsarbeit an der DNA an der Stelle der CAG-Wiederholungen schief zu laufen, und es werden zusätzliche CAGs hinzugefügt. Eine Studie, die im Juni 2020 veröffentlicht wurde, beschäftigt sich nähergehend mit FAN1 und dessen Rolle bei der Huntington-Krankheit. Die Versuche dazu wurden von einem Konsortium aus Huntington-Genspezialisten aus den USA und Großbritannien durchgeführt. Leider der Studie war Dr. Jong-Min Lee an der Harvard Medical School. Sie zeigten, dass abhängig von der Form des FAN1-Gens geringere oder größere Mengen des FAN1-Proteins hergestellt werden und dass DNA-Reparaturen besser oder schlechter durchgeführt werden. Normalerweise spielen geringe genetische Abweichungen bei FAN1 kaum eine Rolle, aber bei der Huntington-Krankheit ist eine reibungslos ablaufende DNA-Reparatur von ausschlaggebender Bedeutung. Betroffene mit bestimmten Formen von FAN1 wiesen entweder einen viel früheren oder einen viel spätern Ausbruch von Symptomen auf, als von der reinen CAG-Anzahl her erwartet.

Zusätzlich zu FAN1 gibt es eine Anzahl anderer Gene, die das Ausbruchsalter bei der Huntington-Krankheit beeinflussen, man bezeichnet sie als "genetische Einflussnehmer". Bis jetzt handelt es sich bei diesen Genen NICHT um etwas, dass bei der Huntington-Diagnose abgeprüft wird. Allerdings legt die jüngste Forschung nahe, dass ein Screening von Huntington-Betroffenen in Bezug auf FAN1 und andere genetische Einflussnehmer künftig von Nutzen sein könnte. Dadurch könnte individuell genauer vorhergesagt werden, wie sich die Krankheit bei einer Person entwickeln könnte oder es könnten gezieltere klinische Studien mit einheitlicheren Teilnehmerkohorten verwirklicht werden. Bereits jetzt führt das genauere Verständnis der Wirkung von FAN1 und anderen DNA-Reparaturgenen auf die Huntington-Krankheit zu neuen Strategien für Therapien, die die DNA-Reparatur verbessern und die CAG-Vermehrung verlangsamen sollen. Nichts dergleichen wäre möglich ohne die Teilnahme von Betroffenen an den Studien, die ihre Zeit, Energie und ihre Blutproben beispielsweise für Beobachtungsstudien wie Enroll-HD zur Verfügung stellen.

Wo findet somatische Instabilität statt?

Somatische Instabilität ist zu einem gewissem Grad in jedem Körperteil zu finden, jedoch gibt es große Variationen zwischen verschiedenen Zelltypen. Beispielsweise zeigt sich in Blutzellen eine sehr geringe Instabilität, weshalb der Gentest zur Diagnose über eine Blutprobe mit hoher Wahrscheinlichkeit über die Lebensdauer hinweg wiederholt das gleich Ergebnis zeigt.

In kürzlich veröffentlichten Arbeiten wurden ausführlichere Analysen darüber erstellt, wie stark die somatische Instabilität in verschiedenen Körperteilen ist und es wurden präzise Level der Instabilität in den einzelnen Hirnregionen ermittelt. Eine internationalen Gruppe aus Harvard (USA), Bochum (Deutschland), aus den Dres. Vanessa Wheeler, Ricardo Mouro Pinto, Larissa Aning und ihren Mitarbeitern zeigte unlängst, dass die Hirnregionen Cortex und Nucleus caudatus die größte Instabilität von CAG-Wiederholungen auf dem Huntington-Gen aufweisen. Diese Analyse konnte dank Gehirnspenden von Huntington-Patienten nach deren Tod durchgeführt werden. Interessanterweise arbeiteten die Forscher ebenfalls heraus, dass andere Gene mit CAG-Wiederholungen, beispielsweise, die Gene, die spinocerebellare Ataxie (SCA) hervorufen, ebenso in den Bereichen Cortex und Nucleus caudatus Instabilitäten zeigten.

Außerhalb des Nervensystems stellten sich die Leber und die Hoden als Orte mit den höchsten Instabilitäten heraus. Als Mouro Pinto und Kollegen sich die Gehirn-Rückenmarksflüssigkeit von Huntington-Patienten anschauten, konnten sie auch dort Instabilität beobachten, allerdings in geringerem Maße. Die Instabilität im Gehirn an lebenden Patienten zu messen ist natürlich bis heute nicht möglich, daher nähern sich die Forscher über die Messung anderer Gewebeproben an. Auch wenn die Instabilität im Nervenwasser gering zu sein scheint, geht man davon aus, dass es sich um einen guten Hinweis auf die Instabilität im gesamten Patienten handelt und eventuell um einen guten Biomarker für die Beobachtung des Krankheitsfortschritts durch Zuständige im Gesundheitswesen.

Wie können wir somatische Instabilität ansteuern, um die Huntington-Krankheit zu behandeln?

Forscher auf dem Gebiet der Huntington-Krankheit wissen schon recht lange, dass die Höhe der somatischen Instabilität in einem Patienten den Zeitpunkt des Ausbruchs von Symptomen beeinflusst. Ihre Hypothese besagt, dass eine stärkere Instabilität zu mehr CAG-Wiederholungen und damit zu einem früheren Ausbruch von Symptomen führt. Falls es ihnen gelingt, die Instabilität zu beschränken, könnte es sich um einen hilfreichen Ansatz für eine Behandlung der Krankheit handeln.

Datensätze aus den letzten 5 Jahren in etwa, die andere genetische Faktoren mit Einfluss auf die Huntington-Krankheit, beleuchteten die Frage, warum bei manchen Patienten eine größere Instabilität vorliegen könnte, als bei anderen. Wenn Patienten einen einzigen Buchstabendreher beispielsweise in FAN1 aufweisen, geht man davon aus, dass die Instabilität sich bei ihnen verändert. Die genetischen Einflussnehmer könnten also ein gutes Zielobjekt für eine künftige Medikation sein, man könnte die weitere Vermehrung der CAGs verhindern oder gar ihre Anzahl verkleinern.

Einer der vielversprechendsten Wirkstoffe, die sich aus diesen großangelegten Genanalysen ergaben, ist ein DNA-Reparaturgen namens MSH3. Einzelne Buchstabenänderungen innerhalb MSH3 können auch das Ausbruchsalter beeinflussen. Wissenschaftler glauben, dass ein mögliches Medikament, dass MSH3 hemmt, das Ausmaß der somatischen Instabilität eingrenzen kann. Es gibt daher eine Anzahl verschiedener wissenschaftlicher Gruppen, die sich mit diversen Strategien zur Ansteuerung von MSH3 beschäftigen und einige aufregende noch unveröffentlichte Erkenntnisse wurden auf dem HD Therapeutics Meeting 2020 in Palm Springs diskutiert.

Wer ist an der Medikamentenforschung gegen somatische Instabilität bei der Huntington-Krankheit beteiligt?

Die Huntington-Gemeinschaft beinhaltet dutzende Firmen und Organisationen, die daran arbeiten, Heilungsstrategien für die Huntington-Krankheit zu entwickeln. Darunter gibt es auch viele, die sich aufgrund der oben beschriebenen Erkenntnisse, darum bemühen Wirkstoffe zu isolieren, die die somatische Instabilität oder allgemeiner die DNA-Reparatur beeinflussen.

LoQus23 Therapeutics ist eine der Firmen im Bereich der DNA-Reparatur, gegründet aus Mitgliedern des Dementia Discovery Fund, der in neue Medikamente für neurodegenerative Erkrankungen investiert. Sie wollen Proteine im DNA-Reparaturmechanismus ansteuern, indem sie kleine Moleküle einsetze, die später als Tablette einnehmbar wären. Während ihrer Präsentation bei der HDSA Virtual Convention verbildlichten sie ihren Ansatz mit einer Gruppe aus Stoffhasen und -bären. Eine weitere Firma auf dem Gebiet ist Triplet Therapeutics, die sich mit möglichen Wirkstoffen für Krankheiten wie Huntington beschäftigt, die durch sich zu oft wiederholende Gensequenzen verursacht werden. Wie von den Huntingtin-Verminderungsmethoden bekannt, setzt auch Triplet Therapeutics kleine Genabschnitte, so genannte Antisense-Oligonukleotide (ASOs) ein und experimentiert auch mit "small interfering RNAs" (siRNAs). Sie hoffen, die Aktionen und das Vorkommen bestimmter Proteine zu reduzieren, die bei der DNA-Reparatur eine Rolle spielen.

Tatsächlich beteiligt sich Triplet Therapeutics gerade an einer Studie, die das Fortschreiten der Huntington-Krankheit genauestens untersucht, sie heißt SHIELD-HD natural history study. Es sollen 60 Huntington-Patienten über zwei Jahre hinweg beobachtet werden, um die durch Huntington verursachten Veränderungen bei der Reparatur von DNA-Schäden und die somatische Instabilität besser zu verstehen. Es werden unterschiedliche Messungen an den Patienten zu diesem Zweck durchgeführt. Man beobachtet Symptome, nimmt Blut- und Nervenwasserproben. Beobachtungsstudien wie diese sind essenziell für die Planung von Medikamentenstudien, da sie den Forschern helfen, fundierte Entscheidungen zu Zeitrahmen und Endpunkten zu treffen.

Teilnahme an künftiger Huntington-Forschung

Die Zeit, die zwischen der Entdeckung einer möglichen Wirksubstanz und einer Beobachtungsstudie wie SHIELD-HD vergeht ist meistens viel länger. Einer der Hauptgründe für die zügigen Fortschritte in der Hutington-Forschung ist die rege Teilnahme von Freiwilligen aus der Huntington-Gemeinschaft. Daten und Proben aus großangelegten Beobachtungsstudien bestärken die Analysen, die die Medikamente von morgen identifizieren. Die Wichtigkeit der regen Teilnahme an Studien wie Enroll-HD wird hierdurch erneut unterstrichen.

Im Fall der somatischen Instabilität hat die Entschlüsselung der DNA-Reparatur mithilfe tausender Proben von Patienten den bahnbrechenden Unterschied gemacht. Die Forscher haben schnellen Zugriff zu den Informationen, um die Biologie der DNA-Reparatur tiefer zu erforschen, herauszuarbeiten, welche Gene besonders wichtig sind und darauf basierend neue Medikamente zu entwickeln. Auch Ähnlichkeiten zu anderen Nervenkrankheiten in Bezug auf die genetischen Einflussnehmer und die Verwundbarkeit der DNA-Reparatur konnten aufgedeckt werden. Wir sind sicher, dass die Erkenntnisse bedeutend für künftige medizinische Innovationen sein werden.

Gruppenarbeit: manche Hirnareale scheinen sich ausgelöst durch Huntingtin vor ihrem Beitrag zu drücken

30. August 2020 - 21:29
Die Auswirkung der genetischen Huntington-Mutation auf die Entwicklung des Gehirns ist eines der Hauptforschungsgebiete in der Huntington-Forschung. Eine wissenschaftliche Gruppe unter Dr. Sandrine Humbert am Grenoble Institut für Neurowissenschaften untersuchte Gewebe menschlicher Föten, um zu zeigen, dass das mutierte Huntington-Gen sehr frühe Veränderungen in der Entwicklung des Gehirns verursacht. Aber welchen Einfluss haben diese Veränderungen tatsächlich? Menschen, die mit der Mutation geboren werden, überleben und entwickeln sich offensichtlich sehr gut für viele Jahre oder Jahrzehnte, bevor die ersten Symptome der Krankheit sichtbar werden. Während also das, was die Wissenschaftler hier beobachteten, nicht sofort in negative Auswirkungen übersetzt werden kann, sollte man es dennoch mit Sorgfalt untersuchen.

Ein bisschen hiervon, ein bisschen davon

Das Huntington-Gen sorgt für die Produktion des Huntington-Eiweißes, oder Huntingtin. Im Englischen wird das Wort "Huntingtin" sowohl für das Gen als auch für das Eiweiß verwendet, was manchmal Verwirrung stiften kann.

Obwohl das Huntington-Gen bereits im Jahr 1993 identifiziert wurde, sind die Funktionen des Huntingtins noch nicht vollständig verstanden. Man fand bisher mehrere Funktionen, je nach Ort im Körper oder Zeitpunkt im Leben eines Menschen.

Noch nicht allzu lange werden die Veränderungen bei der Entwicklung des Gehirns untersucht, die durch das Huntingtin hervorgerufen werden. Wir wissen, dass noch vor der Geburt eines Menschen feststeht, ob er aufgrund einer Mutation im Huntington-Gen, später an der Huntington-Krankheit leider wird oder nicht. In den meisten Fällen leben die Betroffenen aber jahrzehntelang symptomfrei. Eines der Ziele in der Huntington-Forschung ist es, die frühesten Auswirkungen der Mutation zu verstehen und aufzuzeichnen, um die Verbindung zu den späteren Funktionsstörungen und den Huntington-Symptomen herauszufinden.

Um sehr frühe Entwicklungsfehler zu untersuchen, wurden Mausmodelle und Zellen verwendet. Die Hinweise mehren sich, dass es unterschwellige Abweichungen bei der Hirnentwicklung sowohl bei den Mäusen als auch in den Zellen gibt. Kürzlich haben wir von solchen Veränderungen in Mini-Gehirnen, 3D-Modellen der Huntington-Krankheit berichtet, Sie können es hier nachlesen.

Wie wir wissen, sind Menschen aber nunmal keine Mäuse und auch Zellen in einer Petrischale können uns nicht die ganze Geschichte darüber erzählen, was ein mutiertes Huntington-Gen im Menschen macht. Letztendlich soll aber für Menschen ein Medikament entwickelt werden und so sind die besten Modelle menschliche Zellen.

Der richtige Ort zur richtigen Zeit - ist das wichtig?

Um festzustellen, ob mutiertes Huntingtin Zellveränderungen in sehr frühen Stadien in der Entwicklung des menschlichen Gehirns verursacht, haben Wissenschaftler unter Dr. Humbert die sich entwickelnden Gehirne menschlicher Föten in der 13. Schwangerschaftswoche angesehen. So konnten sie eine Momentaufnahme in der Entwicklung anfertigen.

Insbesondere betrachteten sie den sich entwickelnden Kortex, das ist die Hirnrinde, die für viele unserer Verhaltensweisen verantwortlich ist. Im Hirngewebe von Föten mit der Huntington-Mutation zeigte sich eine langsamere Geschwindigkeit bei der Zellteilung und die Zellen befanden sich an anderen Orten im Gehirn. Das Gleiche hatte man im Mausmodell beobachtet, sodass man davon ausgeht, dass es sich hier tatsächlich um eine Huntington-bedingte Abweichung handelt.

Wenn sich eine Zelle zu einem Neuron entwickelt, bewegt sie sich durch das Gehirn. Zu diesem Zeitpunkt sahen die Forscher, dass einige dieser Zellen nicht zur richtigen Zeit am richtigen Ort waren, das Gleichgewicht im sich entwickelnden Gehirn wurde verändert.

Die Quintessenz aus der Studie ist, dass sich Zellen in bestimmten Hirnarealen aufgrund der Huntington-Mutation zu einem gewissen Zeitpunkt abweichend entwickelten. Dabei ist es wichtig zu wissen, dass der Entstehungsprozess von Gehirnzellen im Erwachsenenalter völlig anders ist als der Vorgang, der bei der Enstehung des Gehirns abläuft.

Und trotz der Unterschiede zur üblichen Hirnentwicklung entsteht auch bei vorhandener Huntington-Mutation letztendlich ein voll funktionsfähiges Gehirn.

Gruppenarbeit

Wie kann das Gehirn sich also unterschiedlich entwickeln und gleichzeitig normal funktionieren? Andere Hirnareale helfen aus! Bei einer Gruppenarbeit auf der Arbeit oder im Unterricht gibt es ja auch oft Leute, die die Arbeit für andere mitübernehmen müssen.

In der Tat haben wir bereits in anderen Studien gesehen, dass das der Fall ist. Eine neuere Studie am Menschen - die CHANGE-HD-Studie - betrachtete mithilfe von MRT die Größe verschiedener Hirnbereiche bei Kindern im Alter von 6 bis 18 Jahren. Die Kinder hatten das mutierte Gen geerbt, waren aber alle noch viele Jahre vom Ausbruch von Symptomen entfernt. Verglichen mit Kindern, die das mutierte Gen nicht in sich trugen, entwickelte sich die Größe des Striatums bei ihnen langsamer. Gleichtzeitig hatten sich bei ihnen stärkere Verbindungen zwischen anderen Hirnarealen ausgebildet. Dadurch scheint im Falle der Gen-Mutation die langsame Entwicklung des Striatums ausgeglichen zu werden, es ist als ob seine Aufgaben von anderen mitübernommen werden.

Die Struktur bestimmt nicht direkt die Funktion

Man sollte gute Teamarbeit nicht unterschätzen. Auch wenn ein Mitglied seine Aufgabe nicht vollständig erfüllt, kann sich ein Team trotzdem einspielen. Es kann lange dauern, bis es tatsächlich zu Brüchen in dieser Gruppe kommt.

Die HD-Young-Adult-Studie (HD-YAS) hat gezeigt, dass selbst 24 Jahre vor dem Ausbruch von Symptomen bei Huntington-Betroffenen noch keine Verschlechterungen in Bezug auf Denken oder Stimmungen feststellbar sind. Genaueres können Sie hier nachlesen. Auch wenn Huntingtin vom Anfang eines Lebens an zu Abweichungen von der Norm führt, sind lange keine Symptome messbar. Wahrscheinlich ist das Gehirn also in der Lage diese Abweichungen vollständig auszugleichen.

Die vorliegende Studie hilft uns wieder ein bisschen weiter unser Verständnis der Funktionen von Huntingtin zu verbessern. Gleichzeitig lernen wir auch über die Entwicklung des menschlichen Gehirns im Allgemeinen etwas dazu.

Weitere Fragen werden aufgeworfen: wie genau kann die Fehlentwicklung ausgeglichen werden und das Gehirn für so viele Jahre gesund bleiben? Könnte man die Kenntnisse dieser Mechanismen vielleicht zur Entwicklung einer Therapie verwenden? Wir gehen davon aus, dass weitere Studien folgen werden.

Vorsicht ist angebracht bei der Nutzung der Gen-Schere CRISPR

29. August 2020 - 16:45
Das Gen-Bearbeitungswerkzeug CRISPR wurde bereits als technologischer Durchbruch im Labor gepriesen und verspricht mögliche, strategische Heilung für viele genetische Erkrankungen, so wie die Huntington-Krankheit. Einige neuere Studien zeigen jedoch, dass CRISPR ungenauer zuschneidet als man zunächst dachte, sodass ungewollte Veränderungen in das Genom eingebracht werden können. Drei unabhängige Studien, die jeweils das Ziel hatten, ein einzelnes Gen zu bearbeiten, zeigten kürzlich, dass auch andere Teile der DNA auf unerwartete Weise verändert wurden.

Bisher liegen die Studien online in nicht-geprüfter Form vor. Die wissenschaftliche Begutachtung, die für eine Veröffentlichung notwendig ist, steht noch aus. Es kann sich also immer noch herausstellen, dass einige Ergebnisse oder Interpretationen fehlerhaft sind. Da es sich aber um mehrere unabhängige Studien handelt, die alle die gleiche Aussage in Bezug auf die CRISPR-Technologie treffen, haben sich wissenschaftliche Medien bereits mit dem Thema auseinandergesetzt. Wenngleich CRISPR für die Forschung sehr spannend ist, zeigt sich demnach, dass noch ein weiter Weg bis zur Anwendbarkeit in der Humanmedizin zurückzulegen ist.

Mit CRISPR können dauerhafte Veränderungen an unserer DNA vorgenommen werden

Das CRISPR-System wurde als eine Art Immunsystem in Bakterien entdeckt, mit dem sie sich gegen Viren und andere Eindringlinge verteidigen, indem sie deren Erbgut zerkleinern. Es besteht aus zwei Komponenten: einem Stück "Guide RNA", das die DNA des Eindringlings ausfindig macht und darauf hinweist und einem Enzym, das die DNA dann zerschneidet und damit zerstört. Sie können in diesem HDBuzz-Artikel mehr zu der Funktionsweise und den Herausforderungen, mit denen sich Wissenschaftler befassen, nachlesen.

Im Labor kann das CRISPR-System manipuliert werden, indem die Guide RNA verändert wird, sodass sie definierte DNA-Bereiche ansteuert. So kann das Genom an präzise vorgegebenen Stellen bearbeitet werden. Hierbei handelt es sich um permanente Veränderungen an der Erbsubstanz, die dann auch an nachfolgende Generationen weitergegeben werden. Seit seiner Entdeckung in den späten 2000er Jahren, haben sich Forscher bereits alle möglichen Anwendungen für CRISPR ausgemalt. Beispielsweise: könnte es möglich sein, die Huntington-Mutation aus den Genen von Embryos zu entfernen? Solche Ideen werden aus ethischer Sicht kontrovers diskutiert. Es gab große Schlagzeilen im Jahr 2018, als der umstrittene Wissenschaftler Hi Jiankui an der Southern University of Science and Technology in China im Rahmen seiner Experimente eine Geburt von Zwillingen mit bearbeitetem Genom herbeiführte.

Ein nicht ganz perfektes System

Die neueren Studien wurden am Francis Crick Institute in London, der Columbia University in New York City und der Oregon Health & Science University in Portland durchgeführt. Alle beteiligten Forschergruppen verwendeten CRISPR um verschiedene Bearbeitungen an gespendeten, menschlichen Embryonen vorzunehmen. Die drei Experimente zielten auf Gene in der fötalen Entwicklung ab, die zu Blindheit oder Herzproblemen führen können. In allen drei wurde festgestellt, dass diese Art der Genbearbeitung zu schwerwiegenden, ungewollten Veränderungen in anderen Teilen des Genoms führen kann. Bestandteile in der Region des angesteuerten Gens können vernichtet oder umsortiert weden. Das ist schlecht, denn unsere DNA ist ein präziser Satz von Anleitungen, wenn diese durcheinandergebracht werden, kann nichts gutes dabei herauskommen.

Die unerwünschten Effekte werden durch Schwierigkeiten bei der Reparatur der DNA verursacht, auch wenn man sich noch nicht darüber einig ist, wie genau es dazu kommt. Eine Sache, der alle Wissenschaftler zustimmen, ist jedoch dass es einen guten Grund darstellt, innezuhalten und die Konsequenzen des Einsatzes von CRISPR zu überdenken, da die Technologie wohl noch nicht so fein definiert einsetzbar ist, wie man zuvor glaubte.

Was kann CRISPR in Zukunft für die Huntington-Krankheit bringen?

Eine dauerhafte Veränderung durch CRISPR-basierted Therapien für Krankheiten wie die Huntington-Krankheit ist gleichzeitig wünschenswert und furchteinflößend. Theoretisch könnte CRISPR für die unumkehrbare Entfernung der überflüssigen CAG-Wiederholungen im mutierten Huntington-Gen bereits im Embryo eingesetzt werden. So würde die betroffene Person die Krankheit später gar nicht erst entwickeln und könnte sie auch nicht an Nachkommen weitervererben. Gleichzeitig wären ungewollte Nebenwirkungen genauso unumkehrbar und würden ebenso an die nächste Generation weitergegeben werden. Die Wissenschaftler wollen die Technologie nicht weiter in Richtung Marktreife bringen, bis sie sich absolut sicher sein können, dass sie in der Anwendung sicher ist, und wirklich nur das tut, wozu sie vorgesehen ist.

Die gute Nachricht ist, dass die Risiken der CRISPR-Technologie die Wissenschaftler wachsam gemacht haben, bevor größere Schäden angerichtet wurden. Die Forschung wird trotz der Rückschläge auch weiter davon träumen, dass CRISPR irgendwann nützlich sein kann, aber sie wird mit größerer Vorsicht vorangehen. Man wird sich überlegen, auf welche Weise Verbesserungen erreicht werden können, um unerwünschte Nebenwirkungen zu vermeiden und CRISPR dann hoffentlich in der Zukunft als unbedenkliche Therapie gegen Erbkrankheiten einsetzbar zu machen.