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Die dritte Dimension: Minigehirne sollen helfen, die Gehirnentwicklung bei der Huntington-Krankheit zu verstehen

HDBuzz - 20. Februar 2020 - 23:45
Eine neue Veröffentlichung über winzige 3D-Gehirnmodelle bestehend aus menschlichen Zellen zeigt, dass die Mutation die zur Huntington-Krankheit führt, frühe Abweichungen bei der Entwicklung des Gehirns hervorrufen kann. Dennoch steht fest, dass Huntington-Patienten vollständig ausgebildete Gehirnzellen entwickeln, die die normalen Aufgaben ausführen und das in den meisten Fällen über Jahrzehnte hinweg. Wir wollen daher die Erkenntnisse in einen Zusammenhang stellen und genauer verstehen, was diese Änderungen der Hirnentwicklung, die an menschlichen Zellen in der Petrischale entdeckt wurden, für Huntington-Patienten bedeuten könnten.

An menschliche Hirnzellen herankommen - ohne Hirnproben zu entnehmen

Auch wenn die Huntington-Krankheit allein beim Menschen auftritt, haben die meisten Organismen eine ähnliche Version des Gens, dessen Mutation die Krankheit auslöst. Wir nennen es kurz Htt. Eine Menge an Organismen kann daher verwendet werden, um die Krankheit zu erforschen und jedes Model kann über unterschiedliche Aspekte der Wirkweise der Krankheit Informationen liefern. Beispielsweise können Wissenschaftler zum Nachweis der Wirksamkeit eines Medikaments Fruchtfliegen oder Würmer zu Rate ziehen.

Während siche Fliegen und Würmer durchaus stark vom menschlichen Organismus unterscheiden, haben sie für die Wissenschaft den Vorteil einer sehr geringen Lebensdauer (bei Fruchtfliegen sind es etwa 14 Tage), sodass man schnell Ergebnisse erhält. Wenn sie herausfinden wollen, was in einem etwas komplexeren Gehirn geschieht, untersuchen Forscher oft Mäuse. Aber um tatsächlich die Auswirkungen auf das menschliche Gehirn zu testen, müssen sie zwangsläufig Untersuchungen am Menschen durchführen - oder zumindest an menschlichen Zellen.

Im Jahr 2006 haben zwei Wissenschaftler unabhängig voneinander gezeigt, dass der Entstehungsprozess von Hautzellen umgekehrt werden kann und sie in jede beliebige andere Zelle des Körpers umgewandelt werden können. Später sind auch bereits Zellen aus dem Blut dafür genutzt worden. Solche künstlich veränderten Zellen werden induzierte pluripotente Stammzellen - kurz "iPS-Zellen" - genannt.

Für die Forschung an der Huntington-Krankheit können Wissenschaftler die iPS-Zellen in Gehirnzellen, z. B. Neuronen umwandeln. Sie können sogar Haut- oder Blutzellen eines Huntington-Patienten verwenden und haben damit eine Möglichkeit dessen Neuronen zu untersuchen ohne Proben aus seinem Hirn zu entnehmen. Das ist nicht nur ein erstaunlicher wissenschaftlicher Fortschritt sondern auch eine ganz wunderbare Botschaft an die Patienten, falls sie an ihrem Gehirn hängen sollten!

Gewöhnlich werden solche Zellen in einer flachen Petrischale herangezogen, doch kürzlich gelang es Forschern, die iPS-Zellen dazu zu bringen, in dreidimensionalen Kugeln zu wachsen - das ähnelt dann einem Gehirn im frühen Entwicklungsstadium. Man spricht bei diesen 3D-Strukturen von Gehirn-Organoiden/zerebral Organoiden und verwendet sie als winzige Gehirnmodelle.

Anhand der Organoide kann erforscht werden, wie die Zellen sich in der Wachstumsphase anordnen und Aufschluss über sehr frühe Ereignisse in der Entwicklung des Gehirns geben. Doch während diese winzigen, hirnähnlichen Strukturen sich in ihrem Bildungsprozess ähnlich dem menschlichen Gehirn verhalten, handelt es sich dennoch nicht um eine funktionierende Nachbildung und sie haben nicht die Fähigkeit kognitive Funktionen auszuführen.

Sie sind ein wunderschöner und einzigartiger Schneekristall

In einer neuen Studie an Gehirn-Organoiden wurde die Auswirkung der Huntington-Mutation auf deren Entwicklungsprozess untersucht. Dazu wurden vier verschiedene Zelllinien verwendet, die völlig identisch sind, bis auf einen Unterschied: das mutierte Huntington-Gen. Halt! Wie können vier verschiedene Zelllinien identisch sein und trotzdem verschieden?

Man stelle sich Menschen wie Schneekristalle vor: jeder Mensch ist einzigartig auf seine Weise. Nicht nur aufgrund äußerlicher Unterschiede wie Haarfarbe oder Augenform, sondern auch auf genetischer Ebene. Jede/r hat einen leicht abweichenden Aufbau im Code seiner/ihrer DNA, der uns verschieden macht. Während zwei Menschen beispielsweise den Gencode für die Ausbildung von Händen haben, könnte einer von ihnen lange, dünne und der andere kurze, dicke Finger haben.

Wenn Forscher Zellen von zwei Menschen verwenden, einem mit und einem ohne die Huntington-Krankheit, wird man bei diesen Zellen nicht nur eine unterschiedliche Zahl von CAG-Wiederholungen im Huntington-Gen vorfinden, sondern auch all die anderen genetischen Unterschiede, die die beiden Personen zu einzigartigen Individuen machen! Das kann es unmöglich machen, Ergebnisse von Studien zu interpretieren, denn die Wissenschaftler können dann nie sicher sein, ob sich unterschiedliche Eigenschaften tatsächlich aus der Huntington-Krankheit oder aus anderen genetischen Unterschieden ergeben.

Zurück zur vorliegenden Studie: um Fehlinterpretationen zu vermeiden, wurde eine Reihe von Zelllinien verwendet, die aus einer einzigen Zelllinie gewonnen wurden. Der einzige Unterschied von Linie zu Linie ist eine unterschiedliche Anzahl an CAG-Wiederholungen des Huntington-Gens.

Die Anzahl an CAG-Abfolgen wurde von 30 (das wäre jemand ohne Huntington-Risiko) über 45 und 65 auf 81 gesteigert (damit werden die Erwachsenen-, die junge Erwachsenen und die juvenile Erkankung abgebildet). Alle anderen Gene in den Zelllinien sind tatsächlich identisch geblieben.

Die juvenile Huntington-Krankheit mit sehr frühem Ausbruch ist eventuell keine rein degenerative Störung

Beim züchten von Organoiden aus den vier Zelllinien wurde als erstes festgestellt, dass trotz der gleichen Endgröße der Organoide, die Huntington-Organoide kleinere interne Strukturen formten, die die Entwicklung der wichtigen Neuronen im Gehirn ermöglichen. Das legt nahe, dass bereits die Entwicklung des Gehirns gestört ist. Die Beobachtung wurde allerdings erst ab einer CAG-Anzahl von 65 gemacht, nicht bei 45 Wiederholungen.

Was bedeutet das? Die Autoren der Studie interpretieren ihre Ergebnisse so, dass die Mutation, die die Huntington-Krankheit verursacht, die Entwicklung des Gehirns beeinträchtigt. Oder aber alternativ, dass sie eine Verlangsamung der Entwicklung hervorruft.

Um das weiter zu untersuchen, wurde an älteren Organoiden geforscht - man maß den Unterschied zwischen den Organoiden mit 30 und denen mit 81 CAGs und fand heraus, dass bei letzteren immernoch kleinere interne Strukturen vorlagen, trotz der vergangenen Zeit. Es scheint also, zumindest bei der juvenilen Form der Krankheit, dass es sich nicht bloß um eine Verzögerung der Hirnentwicklung handelt, sondern um eine Art Blockade. In diesem Experiment waren die Organoide mit jungem-erwachsenen und erwachsenem Ausbruch nicht eingeschlossen.

Ein weiteres Hauptergebnis der Arbeit legt nahe, dass sich die 81-CAG-Organoide schneller zu Neuronen entwickeln als die 30-CAG-Organoide. Dies widerspricht jedoch einer Untersuchung von vor etwa einem Jahr: in einem wissenschaftlichen Paper wurde beschrieben, dass Huntington-Organoide aus iPS-Zellen sich langsamer zu Neuronen entwickeln als Huntington-freie Organoide.

Ist nun eine der Studien richtig und die andere falsch? Nein. Es gab Unterschiede bei der Durchführung der beiden Studien, denn es wurden verschiedene Zelllinien verwendet und zu abweichenden Zeitpunkten gemessen.

Worin sich beide Studien einig sind, ist, dass die Mutation, die die Huntington-Krankheit verursacht, zu frühen Veränderungen bei der Bildung von Neuronen führt. Es wird allerdings nicht gesagt, dass diese Veränderungen nicht kompensiert werden können. Tatsächlich haben die Autoren der neueren Studie ein Medikament mit der Fähigkeit identifiziert, die niedrigeren Ergebnisse bei den 81-CAG-Organoiden teilweise zu verbessern.

Was ist jedoch mit den Organoiden mit 45 und 65 Wiederholungen? Bisher ging es meist um die Organoide mit juveniler Form, die etwa 5 bis 10 % der gesamten Menge an Huntington-Patienten ausmachen. Also eine seltene Form einer ohnehin schon seltenen Erkrankung.

Frisch aus der Presse

Es soll erwähnt sein, dass die beschriebene Studie derzeit in einem Magazin namens BioRxiv veröffentlicht ist. BioRxiv ist eine bemerkenswerte Quelle, denn sie veröffentlichen Daten vor dem Druck und stellen sie jedem zur Verfügung. Während ein breites Publikum so früher von Ergebnissen erfährt, bedeutet das aber auch, dass noch keine fachgerechte Beurteilung durch andere Wissenschaftler stattgefunden hat. Diese erfolgt normalerweise durch neutrale Forscher, die keine Verbindung zu dem Projekt haben.

Eine solche Beurteilung ist essentiell, um die Verlässlichkeit wissenschaftlicher Studien zu erhalten und bietet den Autoren eine durchdachte Rückmeldung von Experten aus dem gleichen Feld. Im vorliegenden Fall, wo diese Beurteilung noch nicht stattgefunden hat, könnte es sein, dass eben jene Experten noch weitere Tests fordern, z. B. an den Organoiden mit 45 oder 65 CAG-Wiederholungen. Man kann davon ausgehen, dass zu dieser Studie noch nicht alles gesagt ist. HDBuzz wird weiter am Ball bleiben und die finale Veröffentlichung abwarten.

Normalisieren sich die Entwicklungsabweichungen jemals?

Während die Organoide sehr gut die Huntington-bezogenen Veränderungen bei der frühen Entwicklung auf zellulärer Ebene zeigen können, werden für die Untersuchung der Auswirkungen auf einen voll entwickelten Menschen tatsächlich Daten von Patienten benötigt.

Eine weitere Studie hat genau hier angesetzt und die Größe verschiedener Hirnstrukturen von Kindern und Heranwachsenden (6 bis 18 Jahre) mit und ohne Huntington-Veranlagung im Erwachsenenalter im MRT untersucht. Diese Kinder haben keine Huntington-Symptome und bekamen die Erlaubnis ihrer Eltern in der Studie teilzunehmen. Die Untersuchung ergab ein größeres Striatum (eine der am ehesten angegriffenen Regionen bei der Huntington-Krankheit) bei Mutationsgenträgern im Alter von 6 bis 11, während es bei gesunden Kindern im Alter zwischen 11 und 18 größer ist. Es scheint also, als ob Kinder mit dem mutierten Gen ein schneller Neuronen bilden, während Kinder ohne das mutierte Gen sie später einholen und am Ende ein größeres Striatum haben. Allerdings zeigte sich dieser Unterschied recht moderat mit nur 1 ml - in etwa ¼ eines Gummibärchens.

Studien wie diese, die nicht-invasive Methoden einsetzen, mit deren Hilfe kleine Veränderungen gemessen werden können, sind genau was man braucht, um die Auswirkungen der Huntington-Krankheit auf das Gehirn zu erfassen. Sie werden dabei helfen, Ergebnisse aus Studien, die sich mit sehr frühen Entwicklungen beschäftigen, wie etwa bei der Studie an den Organoiden, im Zusammenhang mit menschlichen Patienten zu interpretieren.

Letztlich ist die Forschung, die eine veränderte Entwicklung des Gehirns bei Huntington-Patienten zeigt, noch neu und während die Biologie dahinter sehr spannend ist, kennen die Wissenschaftler noch nicht die vollständige Bedeutung im Zusammenhang mit der Krankheit. Dennoch ist es wichtig zu wissen, dass gleichzeitig auch an der Entdeckung von Mechanismen gearbeitet wird, die die festgestellten Entwicklungsabweichungen ausgleichen könnten.

Entschlüsselung der Meldung von Wave zu ihrer Huntingtin-Verminderungs-Studie "PRECISION-HD2"

HDBuzz - 11. Januar 2020 - 20:48
DNA-basierte Medikamente namens Antisense-Oligonukleotide, kurz ASOs, werden derzeit in mehreren klinischen Studien zur Huntington-Krankheit untersucht. Sie sollen die Produktion des schädlichen, mutierten Huntingtin-Proteins im Gehirn minimieren. Die Firma Wave Life Sciences ist gerade dabei, zwei parallele Studien mit zwei neuen ASOs durchzuführen; die Medikamente werden dabei in das Nervenwasser injiziert. Am 30. Dezember 2019 gab Wave bekannt, dass das Medikament der PRECISION-HD2-Studie erfolgreich die Konzentration des mutierten Huntingtins im Nervenwasser herabgesetzt hat. Die Reduzierung war mit 12 % dabei eher mäßig, daher will die Firma nun je eine Patientengruppe mit einer höheren Dosis des Medikamentes zu beiden laufenden Studien hinzufügen. Während die Investoren sich enttäuscht über die nötige Erweiterung der Studien zeigt und obwohl die finalen Ergebnisse noch abgewartet werden müssen, finden wir dass es gute Nachrichten sind, dass es nun erwiesenermaßen mehr als ein ASO gibt, dass das Niveau von Huntingtin herabsetzt.

Huntingtin reduzieren

Die genetische Mutation, die die Huntington-Krankheit hervorruft, schädigt das Gehirn, indem sie den Zellen die Anweisung gibt, ein schädliches Eiweiß herzustellen: das mutierte Huntingtin. Die Herstellung dieses Proteins einzudämmen - oder Huntingtin-Verminderung - ist derzeit am stärksten im Fokus bei der Entwicklung von Medikamenten gegen die Huntington-Krankheit.

Ein Medikament namens HTTRx sorgte vor gut zwei Jahren für viel Aufsehen, als berichtet wurde, dass mit ihm erfolgreich die Produktion von Huntingtin bei Huntington-Patienten gehemmt werden konnte. Dieses Medikament wurde inzwischen in RG6042 umbenannt und wird derzeit von Roche/Genentech im Rahmen der GENERATION-HD1-Studie weiterhin untersucht. Es soll gezeigt werden, ob die geringere Produktion des Huntingtins tatsächlich zu einer Linderung der Krankheitssymmptome führt.

RG6042 ist ein Medikament, dass aus DNA besteht. Diese unterbricht die Prozesskette bei der Eiweißherstellung in den Zellen. Solche DNA-basierten Medikamente nennen sich Antisense-Oligonukleotide oder ASOs.

Wave Life Sciences ist die zweite Firma, die solche ASOs gegen die Huntington-Krankheit in klinischen Studien an menschlichen Patienten testet. Zunächst soll das gleiche Ziel wie bei Roche/Genentech erreicht werden: die Konzentration von Huntingtin soll herabgesetzt werden. Aber Wave Life Sciences arbeitet mit einem abgeänderten Konzept.

Jeder Mensch verfügt über zwei Kopien des Huntington-Gens - eine wird von der Mutter vererbt, die andere vom Vater. Eine abnormale Kopie genügt, um die Huntington-Krankheit hervorzurufen, denn sie sorgt für die Herstellung von mutiertem Huntingtin in den Zellen. In den Zellen wird allerdings gleichzeitig auch eine gewöhnliche, gesunde Version des Proteins erzeugt. Die Wissenschaftler sprechen hier vom "Wildtyp".

Roche's RG6042 wirkt genauso auf die Produktion des mutierten wie auf die Produktion des wilden Typs des Huntingtins. Es kann nicht zwischen ihnen unterscheiden und man vermutet daher, dass es beide Versionen gleichermaßen reduziert.

Wave's ASO-Medikamente zielen hingegen darauf ab, nur die mutierte Version des Huntingtins zu vermindern und den Wildtyp weitestgehend unberührt zu lassen.

Das ist viel schwieriger zu erreichen. Wave hat zwei verschiedene Medikamente entwickelt, jedes passt genau auf einen bestimmten kleinen Buchstabierunterschied in der DNA. Diese Buchstabenabfolgen werden manchmal zusammen mit der Huntington-Mutation weitervererbt. Sie haben an sich keine Auswirkung, aber sie können einen Angriffspunkt für das Medikament darstellen, sodass es nur die mutierte Kopie des Gens angreift. Dazu muss sich beim Patienten die korrekte Buchstabenabfolge an der richtigen Stelle befinden. Wave geht davon aus, dass etwa zwei Drittel der Huntington-Betroffenen eine der beiden derzeit addressierten Buchstabenabfolgen aufweist.

Wave startete mit zwei Studien im Jahr 2017. Sie heißen PRECISION-HD1 und PRECISION-HD2 und mit ihnen werden die Substanzen WVE-120101 beziehungsweise WVE-120102 untersucht. Bei beiden Studien werden Huntington-Patienten zufällig einer Behandlung mit dem Medikament oder einer Placebo-Gruppe zugeordnet. Es wurden bisher vier verschiedene Dosierungen der Medikamente im Verlauf der Studien getestet. Für die Teilnehmenden sind die Studien recht kurz, jeder wird über fünf Monate hinweg behandelt.

Die Überschriften

Wave's neueste Pressemitteilung präsentiert die ersten Ergebnisse der PRECISION-HD2-Studie. Es wird berichtet, dass WVE-120102 im Nervenwasser erfolgreich das mutierte Huntingtin reduzieren konnte, als man die Ergebnisse aller mit dem Medikament behandelten Teilnehmenden mit dem Placebo-Arm in der Studie verglich. Genannt werden etwa 12% Verminderung.

Wenn ein Medikament wirkt, geht man allgemein davon aus, dass höhere Dosen eine höhere Wirkung erzielen. Man spricht von einer Dosis-abhängigen Wirkung und wenn diese in einer klinischen Studie erwiesen werden kann, unterstützt das die Annahme, dass die Substanz das tut, was vorgesehen ist. Ohne ins Detail zu gehen, erwähnt Wave in der Meldung, dass eine Dosis-abhängige Wirkung beobachtet wurde.

Wir möchten klarstellen: Wave hat noch nicht genügend Informationen veröffentlicht, um beurteilen zu können, wie genau die Menge an mutierten Huntingtin im Zusammenhang mit der Dosis des Medikamentes aus PRECISION-HD2 steht. Wir erwarten, dass bald mehr Daten veröffentlicht werden und man daraufhin diese Beziehung bewerten kann.

Wichtig, aber leicht zu vergessen, ist das primäre Ziel der Studie, nämlich die Sicherheit. Nach den Informationen, die wir nun bereits haben, sieht es so aus, also ob die kurzfristige Sicherheit gegeben ist. "Unerwünschte Ereignisse" gab es bei den mit dem Medikament behandelten Patienten genauso häufig wie bei denen, die den Placebo erhielten. Das ist insgesamt ein solides Ergebnis für die erste Studie des Medikaments mit menschlichen Patienten.

Äpfel mit Birnen?

Der erste Mensch, der einen Berg besteigt, hat eine schwierige Aufgabe, bekommt aber nachher den meisten Applaus. Die zweite Person, die hinaufsteigt, hat es vielleicht leichter, weil die erste Person den Weg aufgezeichnet hat. Am Ende wird sie dann wahrscheinlich Fragen beantworten müssen, wie:"Wie war es im Vergleich zur ersten Person?".

Mit zwei Medikamenten kann es ähnlich sein. Roche's RG6042 war das erste ASO, dass das Eiweiß Huntingtin reduzieren konnte. Zwei Jahre später kennen wir bereits viele Details darüber, wie das Ziel erreicht wurde und die vollständigen Ergebnisse der Studie wurden veröffentlicht. Es ist unvermeidbar, dass Wave’s Ergebnisse genau überprüft warden, um zu sehen, wie man die Studien vergleichen kann. Solche Vergleiche könnten aber nicht unbedingt sehr hilfreich sein, den es gibt wesentliche Unterschiede im Ansatz von Wave und Roche – dennoch sollte man es machen und schauen, was dabei gelernt warden kann.

Wie sieht Wave’s Ergebnis von einer Reduzierung von 12% im Vergleich aus? Nun, RG6042 erreichte eine Reduzierung zwischen 40% und 60% je nach Dosis. 12% sind weniger als 40%, bedeutet das also, dass Wave’s Medikament weniger gut ist? Nicht so voreilig...

Grundsätzlich wurde bis jetzt noch kein Medikament gefunden, bei dem erwiesen ist, dass es das Fortschreiten der Huntington-Krankheit verlangsamt. Niemand weiß daher wie viel Verminderung des mutierten Huntingtins ideal ist. Außerdem wissen wir auch noch nicht, ob die alleinige Reduzierung der mutierten Form, so wie Wave es versucht, vorteilhaft ist im Vergleich zur Verringerung beider Formen, wie durch RG6042 angestrebt. Daher müssen die Studien zu Ende geführt werden, um den sichersten und wirksamsten Ansatz identifizieren zu können.

Eine anderer wichtiger Punkt ist, dass Wave und Roche sehr unterschiedliche Dosen ihrer Medikamente eingesetzt haben. Die höchste Dosis von RG6042 in den durchgeführten Tests waren 120 mg, während die höchste Dosis bei Wave bisher nur bei 16 mg liegt. Ein erheblicher Unterschied.

Basierend auf den Ergebnissen, die die Verträglichkeit des Medikamentes bei niedrigen Dosen zeigen, so hat Wave nun bekannt gegeben, sollen Versuche mit einer höheren Dosis, 32 mg, zur PRECISION-HD2-Studie hinzu gefügt werden. Das ist das Doppelte der bisher höchsten Dosis. Die bisherige Reduzierung von Huntingtin um etwa 12% ist also eventuell nur ein erster Schritt hin zu größeren Reduzierungen durch höhere Dosierungen des Medikaments.

Den Umfang klinischer Studien im Lauf der Zeit um eine höhere Dosis zu erweitern ist eine gängige Praxis bei der Entwicklung von Medikamenten. Denn eine geeignete Dosis kann schwer vorhersagbar sein, auch wenn im Vorfeld ausführliche Untersuchungen in Tierstudien, o. Ä. stattgefunden haben. In manchen Fällen muss die Dosis immer weiter erhöht werden, während gleichzeitig die Wirkung gemessen wird, bis zu dem Punkt, dass irgendeine Schwierigkeit oder Gegenanzeige auftaucht. Anschließend nimmt man die Dosis aus dem Schritt vor diesem Punkt und führt eine größere oder längere Studie durch.

Eine höhere Dosis auszuprobieren, wird Wave dabei helfen, herauszufinden, ob eine größere Reduzierung des mutierten Eiweißes erreicht werden kann, und ob das Medikament dann immernoch gut verträglich ist. Es könnte nötig sein, noch weiter die Menge des Medikamentes zu erhöhen, das hängt davon ab, wie die Ergebnisse bei 32 mg ausfallen werden.

Auch für Wave’s weitere Studie PRECISION-HD1 wird nun eine Dosis von 32 mg getestet. Aus diesem Grund werden die finalen Ergebnisse der beiden Studien - später als bisher gedacht - wahrscheinlich gegen Ende 2020 veröffentlicht werden.

Mutierte Form, wilde Form und Gesamtmenge

Verkompliziert wird das Verständnis der Ergebnisse auch durch Folgendes: Wave’s Ansatz ist es, die mutierte Form von Huntingtin zu verringern, ohne dabei das Niveau des Wild-Typs zu verändern, während Roche versucht, beide gleichmäßig zu reduzieren.

Auch wenn also beide Arten von Behandlungen eine gleich starke Reduzierung von Huntingtin bewirken würden, würde diese Aussage mehr beinhalten, als eine Prozentangabe auf den ersten Blick nahelegt. Wir wissen bis jetzt noch nicht, ob es einen Unterschied macht zeitgleich das mutierte und das wilde Huntingtin zu verringern und solange Roche mit seiner großen Studie noch nicht fertig ist, ist es unwahrscheinlich, dass wir es herausfinden.

Für uns ist das ein weiterer Grund vorsichtig zufrieden mit der Reduzierung von mutiertem Huntingtin zu sein, die uns berichtet wurde und so geduldig wie möglich auf mehr Fakten zu warten.

Bezüglich des Huntingtin Wild-Typs: was können wir darüber sagen, ob Wave’s Medikament es während der Studie unberührt gelassen hat? Bisher nicht so viel!

Aus Gründen, die mit der Seltsamkeit dieses Eiweißes zu tun haben, können wir die Konzentration von mutiertem Huntingtin zwar ziemlich genau messen, aber es gibt keine Möglichkeit, den gesunden, wilden Typ direkt im Nervenwasser zu erfassen. Wir können die Gesamtmenge von Huntingtin in der Gehirn-Rückenmarksflüssigkeit messen, das ist die mutierte und die wilde Form zusammengenommen. Als Wave diese Messung durchgeführt hatte, fanden Sie heraus, dass die Konzentration durch ihr Medikament nicht verändert wurde.

Das mag einem komisch vorkommen, denn wenn sie doch das mutierte Protein um 12% verringerten und die Menge des wilden Typs gleich blieb, dann müsste doch die Gesamtkonzentration um 6% zurückgegangen sein, oder? Wahrscheinlich ist das so, aber jede Messung ist mit einem Fehler behaftet und einfache Rechnungen können daher auf wackeligen Füßen stehen.

Was sicherlich stimmt, ist dass mit einer recht geringen Reduzierung von mutiertem Huntingtin, eine sichere Aussage über die verbleibende Gesamtmenge oder auch die Auswirkungen auf den Wild-Typ sehr schwierig sind. Zu diesem Zeitpunkt denken wir, dass man noch keine Schlussfolgerungen ziehen kann. Es braucht mehr Daten von mehr Personen bevor die Beziehung zwischen Veränderungen des Levels des mutierten Huntingtins und der Gesamtmenge im Nervenwasser von Huntington-Patienten aus diesen Studien verstanden werden kann.

Das Leben ist kompliziert

Eine Sache die wir im Rahmen dieser Neuigkeiten bemerkt haben ist eine gute Portion Spekulationen in den sozialen Medien und anderen Nachrichtenkanälen. Es scheint unter den Investoren die Meinung vorzuherrschen, dass die Ergebnisse für Wave enttäuschend sein müssten.

Wir stimmen dem nicht wirklich zu. Ihre Schlussfolgerung scheint von einem zu stark vereinfachten Vergleich der Prozentangabe zur Huntingtin-Verminderung mit den potentiell hohen Kosten einer zusätzlichen Patienten-Kohorte in der Studie herzurühren.

Tatsächlich hat das Medikament RG6042 genau den gleichen Prozess durchlaufen als es zum ersten Mal von Ionis Pharmaceuticals an menschlichen Patienten getestet wurde. Anfangs waren vier Dosierungen geplant und die fünfte, höhere Dosis wurde erst hinzugefügt, als die Studie schon weit fortgeschritten war. Der Hauptunterschied liegt hier darin, dass Wave seine ersten Ergebnisse zur gleichen Zeit wie die Erweiterung der Studie bekannt gegeben hat.

Unser Rat ist hier – wie immer – jede Spekulation mit Vorsicht zu genießen und insbesondere bei Meinungen, die in den sozialen Medien ausgetauscht werden, kritisch zu sein. Versuchen Sie, Ihre Informationen aus unterschiedlichen Quellen zu bekommen, und wenn die Lage verwirrend ist, kann das gut daran liegen, dass die richtige Antwort noch niemand kennt.

Als Wissenschaftler, die durch den Fortschritt hinsichtlich wirksamer Medikamente gegen die Huntington-Krankheit angetrieben werden, interessieren wir uns in erster Linie für Daten und Fakten. Angenommen, Wave’s Pressemeldung ist eine korrekte Wiedergabe der Versuchsergebnisse, dann liegt hier ein wichtiger Meilenstein vor: Zum ersten Mal gibt es mehrere Wirkstoffe auf der Welt, die das mutierten Huntingtin-Eiweiß im Nervenwasser von Patienten verringern können. Darüberhinaus ist es je eine Art von Medikament, die beide Formen von Huntingtin und eine Art, die das mutierte Huntingtin allein vermindert, wodurch es möglich wird, die Vorteile und Risiken der beiden Ansätze dort zu vergleichen, wo sie letztendlich zählen: bei den Huntington-Patienten.

Viele Fragen bleiben noch unbeantwortet, damit müssen wir uns jetzt abfinden. Welche ist die beste Dosis für Wave’s Wirkstoffe? Werden sie in der Lage sein, das Fortschreiten der Huntington-Krankheit zu unterbinden? Wie werden sie im Vergleich zu anderen Huntingtin-Verminderungsmethoden dastehen? Diese Fragen werden viel mehr Zeit für ihre Beantwortung benötigen und wir müssen geduldig und entschlossen die Studien begleiten und abwarten und darauf hoffen, dass sich klare Antworten daraus ergeben werden. Jetzt sind wir erstmal vorsichtig optimistisch, weil das Jahr 2020 mit diesem Silberstreif am Horizont begonnen hat.

Könnten molekulare Handschellen das Protein abbauen, dass die Huntington-Krankheit verursacht?

HDBuzz - 16. November 2019 - 11:45
Verschiedene Ansätze werden derzeit verfolgt, um die Menge des toxischen Huntingtins zu verringern und damit die Huntington-Krankheit zu behandeln. Letzte Woche berichtete eine Studie von einer neuen Strategie, die die Zelle bei der Entsorgung des schädlichen Eiweißes unterstützt. Die Idee ist noch in einem frühen Stadium und muss noch erforscht werden, aber das Konzept wird sicherlich weiter verfolgt.

Das Problem im Keim ersticken

Das, was man Gutes zur Huntington-Krankheit sagen kann, ist dass in ihrem Fall - im Gegensatz zu vielen anderen Nervenkrankheiten - der Schuldige bekannt ist: Das Huntington-Gen. Jeder Mensch hat das Huntington-Gen, aber Menschen, die von der Krankheit betroffen sind, haben eine stark verlängerte Version.

Das Huntington-Gen ist wie ein Rezept für das Huntingtin-Eiweiß, ein Molekül, das viele Funktionen in der Zelle hat. Wenn eine Person das verlängerte Huntington-Gen erbt, wird in ihren Zellen auch ein entsprechend verlängertes Eiweiß hergestellt. Aus Gründen, die noch nicht vollständig verstanden sind, ist dieses mutierte Protein schädlich für Gehirnzellen.

Da wir die genaue Ursache der Huntington-Krankheit kennen, gibt es einige Ansätze, um das Problem im Keim zu ersticken: die Menge des schädlichen, mutierten Huntingins zu verringern. Die fortgeschrittensten dieser Art befinden sich derzeit in klinischen Studien (hier können Sie mehr darüber lesen). Aber das reicht den Forschern noch nicht - es werden weitere Ansätze verfolgt (wie Sie z. B. hier lesen können).

Eine neue Idee

Eine Studie, die kürzlich im renommierten Wissenschaftsjournal "Nature" veröffentlicht wurde, berichtet von einer neuen Möglichkeit das Niveau des mutierten Huntingtins abzusenken. Die Wissenschaftler beschäftigten sich mit einem Abfallverwertungssystem der Zellen, namens "Autophagie". Dabei handelt es sich um die vorgesehene Art und Weise der Verwertung unnötiger oder beschädigter Substanzen in der Zelle. Solche ungewollten Stoffe werden in großen Taschen mit Verdauungssäften aufgenommen, zerlegt und abtransportiert.

Stellen Sie sich vor, man könnte dem mutierten Huntingtin einfach Handschellen anlegen und es zu diesem Wertstoffhof abführen. Es würde zuverlässig entsorgt werden und hätte keine Chance sich auf problematische Weise in den Zellen anzureichern. Auf die Suche nach genau solchen Hilftsmitteln hat sich ein Forscherteam aus Shanghai gemacht.

Molekulare Handschellen, die passen

Die Gruppe startete ihre Suche bei mit einer Liste existierender Wirkstoffe - dabei handelt es sich um anerkannte Medikamente oder auch natürliche Heilmittel. Man spricht hier von einer Wirkstoffdatenbank. Sie trugen winzige Tröpfchen jeder Substanz gitterförmig auf dem Boden einer Petrischale auf.

Dann bedienten sie sich eines Proteins namens LC3, das sich in der Zelle um den Transport von zu entsorgendem Material kümmert. LC3 ist wie der Müllarbeiter, der hinten auf dem Müllwagen mitfährt und systematisch den Müll aus der ganzen Nachbarschaft einsammelt, um ihn in den Müllwagen zu werfen.

In der Studie bewegte man das LC3-Eiweiß über das Wirkstoffgitter und beobachtete, ob manche der kleinen Moleküle aus der Schale so gut zum LC3 passen, dass sich dieses an ihnen anheftet.

Der gleiche Prozess wurde dann mit mutiertem Huntingtin wiederholt und einige der kleinen Moleküle passten wohl zu seiner Form und hefteten es an die Schale.

Eine neuartige lichtbasierte Technologie wurde verwendet, um zu erfassen, ob an einigen der kleinen Tröpfchen beide Proteine anheften konnten - das mutierte Huntingtin und LC3. Die Moleküle in diesen Tröpfchen waren die ersten Kandidaten für molekulare Handschellen, die das mutierte Hutingtin mit dem Entsorger LC3 verbinden können.

Um die Suche weiter zu verfeinern, bewegte man auch eine Probe von "wildem" (nicht-mutiertem) Huntingtin über die Petrischale, um solche Moleküle, die auch mit diesem Protein binden, für weitere Versuche auszuschließen. Der Grund hierfür ist, dass dieses gewöhnliche Huntingtin-Eiweiß viele wichtige Funktionen in unseren Zellen erfüllt.

Wenngleich in dieser Studie mit einer relativ kurzen Liste an kleinen Molekülen begonnen wurde, gelang es den Forschern glücklicherweise nicht nur eines, sondern gleich zwei zu identifizieren, die sowohl das mutierte Huntingtin als auch LC3 an sich binden. Ausgehend vom chemischen Aufbau dieser beiden Treffer, wurde anschließen die Zahl der möglichen Wirkstoffe, die sowohl mit mutiertem Huntingtin als auch mit LC3 eine Verbindung eingehen, auf vier erhöht.

Helfen diese Handschellen nun das Huntingtin loszuwerden?

Die identifizierten Moleküle wurden zunächst in Labor-gezüchteten Zellen getestet. Sowohl bei Huntington-Maus-Gehirnzellen, als auch bei Hautzellen von Huntington-Patienten und bei Hautzellen von Huntington-Patienten, die in Neuronen umgewandelt wurden scheinen die Moleküle die Menge an mutiertem Huntingtin herabgesenkt zu haben, während die Menge des wilden Typs stabil blieb. Gleiches lies sich bei Fruchtfliegen beobachten. Drei von vier Stoffen schafften es auch im Gehirn von Huntington-Mäusen das mutierte Huntingtin zu vermindern.

Zellen von Huntington-Patienten, die in Petrischalen gezüchtet werden und in Neuronen umgewandelt werden, sterben für gewöhnlich früher ab als solche von einer Person ohne die Huntington-Krankheit. Dieser Effekt wurde durch die untersuchten kleinen Moleküle abgeschwächt. Sie sorgten zudem für eine längere Lebensdauer und verbesserte Kletterfähigkeit bei den Fruchtfliegen. Auch bei den Huntington-Mäusen konnten abgemilderte Symptome beobachtet werden.

Bedeutet das, dass es eine Heilung für die Huntington-Krankheit gibt?

Wie wir schon so oft wiederholt haben, sind Mäuse keine Menschen und bisher hat keines der Medikamente, dass bei Mäusen erfolgreich war auch beim Menschen gewirkt. Die Aufregung um diese Studie liegt in der Idee begründet, das mutierte Huntingtin der zellulären Entsorgung zuzuführen. Diese Idee wird mit Sicherheit weiter verfolgt und verfeinert werden.

Es handelt sich zusätzlich um einen Ansatz, den man gut mit anderen Methoden kombinieren könnte, die bereits in klinischen Studien erprobt werden. Genauso wie sich die Badewanne schneller leert, wenn man gleichzeitig den Wasserhahn abdreht und den Stöpsel zieht, erscheint es ziemlich sinnvoll sowohl die Herstellung von schädlichem Huntingtin zu unterbinden als auch seine Entfernung aus der Zelle zu beschleunigen.

Ein Grund für hochgezogene Augenbrauen bei den Huntington-Forschern durch die vorliegende Studie ist der enorme glückliche Zufall, der dazu führte, dass das Team aus einer recht kleinen Datenbank heraus zwei Moleküle fand, die genau das taten, was sie tun sollten. Das bedeutet nicht, dass die Ergebnisse gefälscht sind, aber es könnte bedeuten, dass der Test zur Anhaftung der Moleküle zu leicht zu bestehen war. Wenn es so ist, könnte es zu unerwarteten Anheftungseffekten kommen, wenn die Moleküle z. B. allgemein sehr anhänglich sind und sich nur zufälligerweise stärker an das mutierten Huntingtin als an den wilden Typ geheftet haben.

All das ruft nach einer - wie einer unserer besonders cleveren Freunde sagte - "orthogonalen Validierung". Das bedeutet, dass die molekularen Handschellen durch unabhängige Wissenschaftler getestet werden müssen, um zu überprüfen, ob sie so gut sind wie ihr Ruf und ob es potentielle Nebenwirkungen gibt, die bisher eventuell übersehen wurden.

Da die untersuchten Moleküle allerdings weitgehend überall in der Huntington-Forschung bereits bekannt und vorhanden sind, ist davon auszugehen, dass sich international viele Labore damit beschäftigen werden.

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